可致藥源性骨折的藥物

趙 強，張志忠

(陜西省漢中市中心醫(yī)院，陜西 漢中 723000)

骨質(zhì)疏松是老年人骨折最主要的原因。但部分骨折患者并非由鈣、維生素D缺乏或疾病引起，而是藥物因素引起，即藥源性骨折?，F(xiàn)將部分使用后可能導(dǎo)致骨折的藥物綜述如下，供臨床醫(yī)生用藥時參考。

1 糖皮質(zhì)激素類藥物

代表藥物有潑尼松、地塞米松、甲潑尼龍等。骨質(zhì)疏松、脫鈣、病理性骨折是大劑量或長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物的主要副作用之一[1]。當(dāng)需要大劑量或長時間使用該類藥物時，應(yīng)同時給予鈣劑、維生素D，并充分補充營養(yǎng)。

2 噻唑烷二酮類藥物

該類藥物為胰島素增敏劑，包括羅格列酮、吡格列酮等。瑞士Christoph Meier博士帶領(lǐng)的研究小組對長期應(yīng)用羅格列酮和吡格列酮的患者發(fā)生骨折的情況進行了研究，結(jié)論為長期應(yīng)用噻唑烷二酮類藥物可能增加骨折尤其是坐骨骨折和腕骨骨折的風(fēng)險，骨折的發(fā)生與患者的年齡和性別沒有相關(guān)性，但隨著噻唑烷二酮類藥物劑量的增加而增加。有學(xué)者對2000—2008年間蘇格蘭所有因骨折住院的患者進行分析發(fā)現(xiàn)，曾服用噻唑烷二酮類藥物的患者，不論男女，其髖骨骨折和遠端骨折的發(fā)生率均升高，兩種不同的藥物(羅格列酮與吡格列酮)之間未見風(fēng)險差異，并且提示糖尿病患者中約17%的骨折可歸因于此類藥物。國家食品藥品監(jiān)督管理局鑒于國外的研究報道，也于2009年4月2日發(fā)布《關(guān)于修訂國內(nèi)鹽酸吡格列酮制劑說明書的通知》，在修訂后的說明書“藥品不良反應(yīng)”項下增加了其關(guān)于骨折風(fēng)險的警示[2]。

3 胃酸抑制劑

包括質(zhì)子泵抑制劑和H2受體拮抗劑，前者有奧美拉唑(洛賽克)、埃索美拉唑(耐信)、蘭索拉唑等，后者有法莫替丁、西咪替丁、雷尼替丁等。此類藥物用量很大，主要用于胃潰瘍和胃食管反流病的患者，但潰瘍病使用時間短，而胃食管反流病則使用時間長，癥狀輕者可間斷使用，嚴重者則需終身服用。英國的一項研究發(fā)現(xiàn)，服用胃酸抑制劑的50歲以上患者，當(dāng)服藥時間超過1年時，發(fā)生骨折的率會明顯升高，其中使用質(zhì)子泵抑制劑的患者比不使用者發(fā)生骨折的危險增加44%，而且使用時間越長，危險性越高;當(dāng)增大藥物劑量時，服用超過1年的患者比不使用者的骨折危險增加2.5倍;使用H2受體拮抗劑的患者，同樣可以導(dǎo)致骨折的發(fā)生，但幾率要小一些。此類藥物引起骨折的原因可能與鈣離子的吸收有關(guān)。鈣離子的吸收與周圍環(huán)境的pH相關(guān)，pH越低，鈣離子越易吸收。胃酸抑制劑抑制胃酸的生成，同時會妨礙骨骼的主要構(gòu)成元素鈣的吸收，進而導(dǎo)致骨骼結(jié)構(gòu)脆弱。長期服用抑酸劑，有可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生，因此容易發(fā)生骨折。美國食品藥物管理局(FDA)基于對國際上多項流行病學(xué)的調(diào)查分析，正在對質(zhì)子泵抑制劑的標簽和說明書進行修訂，在其中加入了該類產(chǎn)品可能引起髖、腕、脊柱等部位骨折的警示[3]。

此類藥物主要用于抗焦慮、抗驚厥及鎮(zhèn)靜催眠，常用的有地西泮、硝西泮、阿普唑侖等。一項臺灣的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，與未使用苯二氮類藥物相比，使用苯二氮類藥物與老年患者髖骨骨折顯著相關(guān);研究還顯示，暴露的首個月，用藥劑量每日超過3.0 mg地西泮，或使用短效苯二氮類藥物時，發(fā)生髖骨骨折的風(fēng)險更高。因此，老年人使用苯二氮類藥物會增加髖骨骨折風(fēng)險，即使劑量適當(dāng)，短效藥物或短期暴露也一樣[4]。

5 抗精神病藥物

奧氮平、利培酮、氟哌啶醇等屬于該類藥物。羅馬Catholic大學(xué)Rosa Liperoti博士等對居住在療養(yǎng)所并發(fā)生股骨骨折的1 787例老年人和5 606例無骨折對照的病例對照研究中，在控制了其他因素的干擾后，認為常規(guī)和非典型抗精神病藥物治療可增加住在養(yǎng)老機構(gòu)的老年人的股骨骨折風(fēng)險[5]。

6 維生素A

瑞典的一項研究提出，血液中含有高濃度維生素A的40多歲和50多歲男性，在他們老年時期發(fā)生骨折的概率要比那些血液中維生素A含量低的同齡人高得多。Karlmichaelsson博士和同事檢查了2 322名年齡在49～51歲的男性，并跟蹤30年，發(fā)現(xiàn)開始時血液中含有高濃度維生素A的男性發(fā)生骨折的概率是那些血液中維生素A含量處于平均值的男性的1.6倍;那些含有高濃度維生素A的男性髓部受傷的概率是那些低濃度的2.5倍。一些藥物工具書中亦有維生素A過多會引起骨痛、骨折的提示[1]。

7 抗癲癇藥

服用抗癲癇藥如苯妥英鈉[1]、苯巴比妥、卡馬西平等，會降低骨密度以及增加由此引發(fā)的骨折風(fēng)險。長期服用抗癲癇藥的患者，可見其骨代謝異常，包括低鈣血癥、低磷酸鹽血癥、維生素D3活性代謝的血漿水平降低以及甲狀旁腺功能亢進，骨更新加速。建議長期服用抗癲癇藥的患者應(yīng)接受安全、充分的日曬，進行負重運動并避免吸煙、飲酒等可能降低骨密度的危險因素，適量補充維生素D3和鈣劑，定期監(jiān)測骨密度[6]。

8 抗抑郁藥

2007年公開發(fā)表的一項隊列研究顯示，使用5-羥色胺再攝取抑制劑類抗抑郁藥超過5年的50歲以上患者，脆性骨折的風(fēng)險升高2倍;另外兩項研究發(fā)現(xiàn)，使用5-羥色胺再攝取抑制劑與骨密度降低有關(guān)聯(lián)。因這些研究提示了相似的風(fēng)險信號，歐洲藥品管理局要求上市藥品許可持有者對已有的證據(jù)開展進一步調(diào)查，包括臨床研究數(shù)據(jù)、上市后自發(fā)報告和文獻報道。依據(jù)這些調(diào)查和新的文獻報道，歐州藥品管理局下屬的人用藥品委員會藥物警戒工作組對5-羥色胺再攝取抑制劑和三環(huán)類抗抑郁藥的骨折風(fēng)險進行了評估。評估發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥可能導(dǎo)致骨折的風(fēng)險升高，因此歐州藥品管理局建議修訂該類藥品說明書。該建議適用于三環(huán)類抗抑郁藥(阿米替林、氯米帕明、度硫平、丙米嗪、洛非帕明、去甲替林)和5-羥色胺再攝取抑制劑類抗抑郁藥(西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林)[7]。

9 促性腺素釋放素(GnRH)激動劑

此類藥物通過對垂體的雙相作用，阻斷睪酮的合成與分泌，從而達到與睪丸切除相當(dāng)?shù)男Ч?，故可用于激素依賴性前列腺癌的治療，此療法又稱之為雄激素阻斷療法。常用藥物包括Lupron(醋酸亮丙瑞林)、Zoladex(諾雷德、戈舍瑞林)、Viadur(醋酸戈舍瑞林)、Vantas(組氨瑞林)、Eligard(醋酸亮丙瑞林)和Synarel(那法瑞林)等。美國德州大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，與未采用雄激素阻斷治療的前列腺癌癥患者相比，服用抑制激素類藥物的患者全身所有部位的骨折風(fēng)險顯著增加;骨折風(fēng)險與診斷后1年內(nèi)所用促性腺素釋放素(GnRH)激動劑次數(shù)呈正相關(guān)，接受4次或4次以上治療的男性因為骨折需要住院的可能性比不使用者至少大51%;對于發(fā)現(xiàn)較早的癌癥患者，治療的危險可能超過了藥物的療效[1]。醫(yī)生對患者使用該療法時，應(yīng)考慮使用抗骨質(zhì)疏松癥藥物。

10 肝素

長期使用肝素可致骨質(zhì)疏松和自發(fā)性骨折[8]，可能是由于肝素促使骨膠原溶解或某種酶受抑制而引起。預(yù)防的關(guān)健在于嚴格控制劑量，避免長期大劑量，應(yīng)分階段使用。

11 雙膦酸鹽類藥物

包括阿侖膦酸鈉(福善美)、伊班膦酸鈉、唑來膦酸等藥物，能減慢骨骼新陳代謝的速度，可治療骨質(zhì)疏松癥。但紐約長老會醫(yī)院、康奈爾大學(xué)威爾醫(yī)學(xué)院和特別外科手術(shù)醫(yī)院副主任迪安·洛瑞奇(Dean G.Lorich)醫(yī)生和同事們在《矯形外科月刊》(Journal of Orthopaedic Trauma)發(fā)表的一篇文章中提到，20例患者出現(xiàn)了“罕見骨折”，其中19例服用造骨藥物福善美(Fosamax)的平均時間達到了6.9年[9]。《骨頭接合手術(shù)月刊》(the Journal of Bone and Joint Surgery)發(fā)布了一份新加坡報告，其中提到9例長期服用福善美的患者出現(xiàn)了非外傷性骨折[9]。醫(yī)學(xué)雜志《骨骼》報道了一項由美國禮來公司(Eli Lilly)資助的研究，研究人員在66名參與試驗的婦女中發(fā)現(xiàn)，福善美的使用與骨骼的損傷累積存在著一定關(guān)聯(lián)[9]。因此，長期服用造骨藥物者應(yīng)監(jiān)控骨骼新陳代謝情況，發(fā)生骨折時要告知醫(yī)生自己的長期服藥史，切勿濫用雙膦酸鹽類藥物。

[1]陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學(xué)[M].第16版，北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:623，219-220，684-685，573-574.

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于修訂國內(nèi)鹽酸吡格列酮制劑說明書的通知[EB/OL].2009-04-02.http:∥www.sfda.gov.cn/WS01/CL0055/37317.html.

[3]佚 名.FDA警告質(zhì)子泵抑制劑可能引起骨折風(fēng)險[N].中國醫(yī)藥報，2010-08-10.

[4]Chang CM，Wu EC，Chang IS，et al.Benzodiazepine and risk of hip fractures in older people:a nested case-control study in Taiwan[J].AM J Ggeriatr Psychiatry，2008，16(8):686-692.

[5]醫(yī)業(yè)網(wǎng).非典型抗精神病藥物可增加老年人的股骨骨折風(fēng)險[EB/OL].2007-7-31.http:∥ www.emedchina.net/TECHNOLOGY/view.aspx？id=72491＆lanmuID=1109.

[7]廣東省藥品不良反應(yīng)檢監(jiān)測中心.歐盟評估抗抑郁藥引起的骨折風(fēng)險[EB/OL].http:∥www.gdadr.gov.cn/more.asp？classid=27.

[8]Shahinian VB，Kuo YF，F(xiàn)reeman JL，et al.Risk of fracture after androgen deprivation for prostate cancer[J].N Engl J Med，2005，352(5):154-164.

[9]佚 名.治療骨質(zhì)疏松藥物反讓人更易骨折[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2008，28(11):1 133.