大黃酸及其偶聯(lián)物藥理活性的研究進(jìn)展

蘇 華，冷 靜，王曙東，任海祥

(中國(guó)人民解放軍南京軍區(qū)南京總醫(yī)院，江蘇 南京 210002)

大黃酸(rhein，4，5 －dihydroxyanthraquinone)為蒽醌衍生物的單體，主要分布于蓼科植物中，是大黃、何首烏、虎杖等多種傳統(tǒng)中藥分離提純的主要有效成分之一，具有抗腫瘤、抗炎、抗纖維化、抗菌、免疫抑制、利尿、瀉下等多種藥理活性，受到了廣大研究者的關(guān)注?，F(xiàn)將大黃酸及其偶聯(lián)物藥理活性的研究進(jìn)展綜述如下。

1 大黃酸的主要藥理作用

1.1 抗腫瘤活性

大黃酸能抑制許多腫瘤細(xì)胞的增殖和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，其機(jī)制可能是影響腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)和能量代謝[1]。大黃酸對(duì)乳腺癌、結(jié)腸癌和肺癌細(xì)胞有抑制作用，聯(lián)合應(yīng)用維生素C和維生素E能增加對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的毒性[2]，還能抑制癌促進(jìn)劑TPA(12－O－tetradecanoylphorbol－13－acetate)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子 AP－1活化和細(xì)胞轉(zhuǎn)化，起到抗誘變作用[3]。

1.2 抗炎作用

大黃酸能負(fù)調(diào)節(jié)促基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生，同時(shí)能正調(diào)節(jié)金屬蛋白酶－1組織抑制劑在兔關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的產(chǎn)生[4];并可作為抗炎劑預(yù)防治療與T細(xì)胞增殖有關(guān)或由促炎細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病[5];能夠抑制白細(xì)胞介素6(IL－6)刺激的血管平滑肌細(xì)胞增殖效應(yīng)，從而干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，其機(jī)制可能與線粒體依賴的凋亡機(jī)制有關(guān)[6]。

1.3 抗纖維化作用

腎間質(zhì)纖維化是以腎小管萎縮、間質(zhì)成纖維細(xì)胞增生、細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度積聚為特征的病理改變，是各種腎臟疾病進(jìn)展到終末期腎功能衰竭的共同途徑。大黃酸對(duì)大鼠單側(cè)輸尿管結(jié)扎誘導(dǎo)的腎間質(zhì)纖維化模型的治療研究表明，大黃酸可通過(guò)下調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1和重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)，減輕腎間質(zhì)纖維化[7]。大黃酸抗豬血清誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化研究表明，大黃酸能抑制與肝纖維化密切相關(guān)的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的活性，從而減輕肝臟炎癥反應(yīng)，較好地保護(hù)肝細(xì)胞，改善肝功能[8]。

1.4 抗慢性腎功能衰竭

大黃酸對(duì)正常糖濃度培養(yǎng)條件下系膜細(xì)胞的糖攝取量無(wú)影響，但能明顯抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1介導(dǎo)的系膜細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1表達(dá)上調(diào)作用，從而抑制系膜細(xì)胞的糖攝取，糾正系膜細(xì)胞的肥大狀態(tài)，減少細(xì)胞外基質(zhì)的合成并降低己糖胺通路的活性[9]。大黃酸還能抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶原激活物抑制物1的表達(dá)，從而抑制系膜細(xì)胞生長(zhǎng)[10]。此外，大黃酸還可明顯降低db/db大鼠血中的甘油三酯、膽固醇、血清乳酸脫氫酶水平[11]。

1.5 抗糖尿病腎病

大黃酸在一定濃度范圍內(nèi)能抑制人前體脂肪細(xì)胞的增殖與分化，該作用可能與誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子(CHOP)表達(dá)上調(diào)有關(guān)[12]，藥理作用機(jī)制與大黃酸誘發(fā)胞內(nèi)Ca2+振蕩有關(guān)[13]。大黃酸可通過(guò)降低糖尿病大鼠的尿蛋白排泄、改善胰島素抵抗、降低血脂水平而有效防治2型糖尿病腎病。其治療糖尿病腎病的機(jī)制可能與其糾正機(jī)體及細(xì)胞代謝異常、降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1產(chǎn)生有關(guān)。大黃酸能逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1誘導(dǎo)的近端腎小管上皮細(xì)胞肥大，抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1刺激的細(xì)胞外基質(zhì)合成[14]。大黃酸還能通過(guò)影響細(xì)胞內(nèi)絲裂原活化蛋白激酶活性，抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶原激活物抑制物1 mRNA表達(dá)和蛋白質(zhì)合成，從而對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有顯著的保護(hù)作用[15]。大黃酸能拮抗腫瘤壞死因子α所致胰腺細(xì)胞損傷，顯著抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1介導(dǎo)的系膜細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1表達(dá)上調(diào)，通過(guò)抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1異常增多，進(jìn)而抑制細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的高攝入和調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)糖代謝紊亂[16]。鄭敬民等[17]利用基因芯片發(fā)現(xiàn)了1個(gè)新的糖尿病腎病相關(guān)基因mdnr411，試驗(yàn)證明大黃酸能誘導(dǎo)mdnr411基因的表達(dá)，這可能是大黃酸治療糖尿病腎病的分子機(jī)制之一。大黃酸在糖尿病腎病各期發(fā)揮著多靶點(diǎn)、多層次的防治作用。

1.6 瀉下作用

大黃酸本身無(wú)瀉下作用，其腸內(nèi)菌轉(zhuǎn)化產(chǎn)物大黃酸蒽酮有瀉下活性，能夠降低結(jié)腸對(duì)鈉離子和氯離子的吸收，增加鉀離子分泌。前列腺素在大黃酸蒽酮瀉下活性方面起到了重要作用。

2 大黃酸偶聯(lián)物及其主要藥理作用

2.1 提高大黃酸水溶性的偶聯(lián)物

2.1.1 賴氨大黃酸

在許多人類腫瘤組織中均發(fā)現(xiàn)原癌基因her－2的過(guò)度表達(dá)，其中25% ～30%的乳腺癌組織中存在her－2的過(guò)度表達(dá)[18]。細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，her－2酪氨酸激酶活性增加，細(xì)胞惡性表型也相應(yīng)增加[19]。her－2過(guò)度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞會(huì)對(duì)乳腺癌常用化學(xué)治療藥物產(chǎn)生耐藥性[20]。因此，her－2酪氨酸激酶受體是her－2過(guò)度表達(dá)腫瘤的有效治療靶點(diǎn)。大黃酸可通過(guò)抑制表皮生長(zhǎng)因子受體家族EGFR和her－2的酪氨酸激酶磷酸化，進(jìn)而抑制RASRAF－MEK－ERK信號(hào)通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。但由于水溶性差，生物利用度低，限制了其臨床應(yīng)用。林雅軍等[21]對(duì)大黃酸進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，獲得了水溶性好的賴氨大黃酸，不僅能夠抑制her－2蛋白的磷酸化，而且能夠從轉(zhuǎn)錄水平抑制her－2蛋白表達(dá)。通過(guò)her－2/NF－κB/p53/p21信號(hào)通路誘導(dǎo)乳腺癌SK－Br－3細(xì)胞凋亡。與大黃酸相比，賴氨大黃酸的水溶性顯著提高，有利于對(duì)其進(jìn)行體內(nèi)療效評(píng)價(jià)，為體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究和臨床試驗(yàn)提供了理論依據(jù)。

2.1.2 大黃酸精氨酸

腸粘連是外科手術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，其機(jī)制與組織缺血、損傷以及異物刺激引發(fā)的局部過(guò)度炎癥反應(yīng)有關(guān)，腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素等細(xì)胞因子在其中起著重要的調(diào)節(jié)作用，白細(xì)胞介素1與粘連的發(fā)生密切相關(guān)，降低白細(xì)胞介素1的表達(dá)可減少粘連的發(fā)生[22]。大黃酸能顯著抑制醋酸所致小鼠毛細(xì)血管通透性增加，促進(jìn)豚鼠離體腸管收縮。由于大黃酸水溶性差，尹家樂(lè)等[23]將大黃酸與精氨酸反應(yīng)制成大黃酸精氨酸鹽給藥，能顯著減輕腸粘連大鼠的腸粘連程度，明顯降低腸粘連大鼠白細(xì)胞介素1 β和腫瘤壞死因子α的表達(dá)水平，抑制纖維結(jié)締組織的增生。大黃酸精氨酸通過(guò)抑制炎癥因子的過(guò)度表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)，從而有效預(yù)防術(shù)后腸粘連的形成。

2.2 提高骨靶向性的大黃酸偶聯(lián)物

2.2.1 大黃酸 －雌酮

雌激素可用于治療女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，但長(zhǎng)期使用可能致患子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的危險(xiǎn)性增高。將雌激素與趨骨性載體相連，制備骨靶向雌激素，使其選擇性分布于骨組織，可降低其在子宮、乳腺的濃度，從而減少雌激素引起的不良反應(yīng)。兩分子的大黃酸可以與Ca2+形成六元環(huán)，具備與骨組織中羥基磷灰石結(jié)合的條件，因而具有骨靶向性。據(jù)此，李靈芝等[24]設(shè)計(jì)并合成了10個(gè)大黃酸－雌激素偶聯(lián)物，其中大黃酸－雌酮是雌酚酮經(jīng)哌嗪乙基橋鏈與大黃酸相連所得的新型雌激素偶聯(lián)物，可將雌酚酮選擇性地轉(zhuǎn)運(yùn)至骨組織，降低其對(duì)乳腺、子宮的副作用。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1與骨生長(zhǎng)發(fā)育密切相關(guān)，雌激素對(duì)骨的作用也與其有關(guān)[25－26]。雌酚酮在體外能明顯上調(diào)長(zhǎng)骨骺板靜止區(qū)、增殖區(qū)和肥大區(qū)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1及其Ⅱ型受體蛋白質(zhì)表達(dá)水平，而大黃酸－雌酚酮對(duì)這兩種蛋白質(zhì)水平的影響顯著增強(qiáng)。研究表明，大黃酸－雌酚酮在體外可以促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和分化[27]。

2.2.2 大黃酸－N－β－羥乙基替加氟酯

由于骨組織硬度大，滲透性差，藥物需全身給藥才能到達(dá)骨組織。而骨腫瘤中藥物濃度不高，用藥劑量需高出常規(guī)量10倍以上，這樣化學(xué)治療藥物的毒副作用更加顯著，給患者帶來(lái)多器官多臟器的損害，增加痛苦。大黃酸具有抗腫瘤活性，其類似四環(huán)素的結(jié)構(gòu)更具骨親和性，與抗腫瘤藥物偶聯(lián)，可達(dá)到協(xié)同、靶向給藥的目的。萬(wàn)宗明等[28]以大黃酸為起始原料，將其與替加氟連接，得到了新的偶聯(lián)物大黃酸－N－β－羥乙基替加氟酯。經(jīng)羥基磷灰石吸附試驗(yàn)證實(shí)，合成的大黃酸－N－β－羥乙基替加氟酯對(duì)羥基磷灰石的吸附力為 7.16 μmol/g，接近四環(huán)素的 8.27 μmol/g 和大黃酸的6.90 μmol/g，非常顯著強(qiáng)于其前體藥氟尿嘧啶和替加氟，呈現(xiàn)良好的骨親和性。預(yù)期可通過(guò)兩種藥物的協(xié)同作用達(dá)到提高療效、降低毒性、靶向給藥的目的。

2.2.3 大黃酸－鬼臼毒素

大黃酸衍生物大黃酸－鬼臼毒素是大黃酸和天然抗腫瘤藥物鬼臼毒素進(jìn)行偶聯(lián)得到的新型化合物。細(xì)胞活性篩選研究發(fā)現(xiàn)，大黃酸－鬼臼毒素對(duì)體外培養(yǎng)的人源骨肉瘤HOS細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用明顯，羥基磷灰石吸附試驗(yàn)證實(shí)其具有與鈣離子結(jié)合的能力。通過(guò)動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)測(cè)定大黃酸－鬼臼毒素在骨內(nèi)的光譜圖和含量，表明大黃酸－鬼臼毒素在骨內(nèi)已分解成鬼臼毒素，并在同等鬼臼毒素給藥量的情況下，通過(guò)大黃酸－鬼臼毒素轉(zhuǎn)運(yùn)到骨內(nèi)的鬼臼毒素要比直接給鬼臼毒素的量明顯增多[28]，表明結(jié)合在鬼臼毒素上的大黃酸發(fā)揮了載體作用，為研制新型抗骨腫瘤藥物開(kāi)辟了新的思路。體外四氮唑鹽法(MTT)試驗(yàn)結(jié)果顯示，大黃酸－鬼臼毒素對(duì)鼻咽癌κB細(xì)胞的殺傷力也很強(qiáng)，不同濃度的大黃酸－鬼臼毒素對(duì)κΒ細(xì)胞的生長(zhǎng)有明顯的抑制作用，其作用機(jī)制可能是將細(xì)胞周期阻滯在G2期誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，對(duì)于目前主要以放射治療為主、并發(fā)癥較多、化學(xué)治療毒性大的鼻咽癌，該藥具有一定的開(kāi)發(fā)前景[29]。

2.3 大黃酸衍生物

2.3.1 雙乙酰大黃酸

大黃酸的前體藥物雙乙酰大黃酸(雙醋瑞因)已用于治療骨關(guān)節(jié)炎。在腸內(nèi)，雙乙酰大黃酸的乙?；赏耆凰獬纱簏S酸，抑制引起炎癥反應(yīng)和代謝異常的細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL－1，IL－6)和腫瘤壞死因子α，發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛作用;同時(shí)刺激轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β的生成，刺激軟骨基質(zhì)物質(zhì)形成，促進(jìn)軟骨修復(fù)，重塑關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)，減緩骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)間隙狹窄的進(jìn)程[30]。

2.3.2 3－羥甲基－β－D－葡萄糖－蘆薈大黃素醇苷

前體化合物經(jīng)過(guò)糖基化后，水溶性增加，從而藥效增加，毒性降低，但用化學(xué)合成法制備糖基化衍生物有一定的困難。陸志琳等[31]利用白僵菌的生物轉(zhuǎn)化功能，對(duì)大黃酸進(jìn)行羰基還原以及葡萄糖基化生物轉(zhuǎn)化，合成了水溶性較好的3－羥甲基－β－D－葡萄糖－蘆薈大黃素醇苷，制得新的大黃酸衍生物。

3 結(jié)語(yǔ)

大黃酸在抗腫瘤、抗炎、降糖調(diào)脂、保肝抗纖維化等方面的藥理活性及其作用機(jī)制是研究熱點(diǎn)。通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾制備大黃酸偶聯(lián)物以及衍生物，可改善大黃酸溶解性，增加其抗炎性。利用大黃酸骨趨向性作為藥物骨靶向制劑載體，研制高效低毒的新型抗腫瘤藥也日益成為關(guān)注的重點(diǎn)。

[1]萬(wàn)宗明，孫文軍，陳 虹，等.大黃酸抗腫瘤作用的研究進(jìn)展[J].武警醫(yī)學(xué)，2006，17(8):611 －612.

[2]Cichewicz RH，Zhang Y，Seeram NP，et al.Inhibition of human tumor cell proliferation by novel anthraquinones from daylilies[J].Life Sciences，2004，74(14):1 791 － 1 799.

[3]Lin S，Li JJ，F(xiàn)ujii M，et al.Rhein inhibits TPA － induced activator protein－1 activation and cell transformation by blocking the JNK－dependent pathway[J].Int J Oncol，2003，22(4):829 － 833.

[4]Tamura T，Kosaka N，Ishiwa J，et al.Rhein，an active metabolite of diacerein，down－regulates the production of pro－matrix metallop roteinases－1，－3，－9 and－13 and up－regulates the production of tissue inhibitor of metallop roteinase－1 in cultured rabbit articular chondrocytes[J].Osteoarthr Cartilage，2001，9(3):257 － 263.

[5]余 佳，吳曉晴，孫海峰，等.大黃酸及其衍生物的生物活性研究進(jìn)展[J]. 藥學(xué)與臨床研究，2008，16(2):125 －128.

[6]呂 敏，周媛媛，馬向華，等.大黃酸對(duì)白細(xì)胞介素－6誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2009，9(16):3 075－3 080.

[7]黃 娟，陳文莉，朱 虹，等.大黃酸對(duì)輸尿管梗阻大鼠腎組織纖維化的保護(hù)機(jī)制[J].中國(guó)藥師，2009，12(11):1 529 －1 531.

[8]萬(wàn)曉強(qiáng)，鄭紫丹，尚軍潔，等.大黃酸對(duì)免疫性肝纖維化大鼠形成的影響[J].重慶醫(yī)學(xué)，2009，38(10):1 204 －1 206.

[9]朱 偉，王學(xué)美.大黃治療慢性腎功能衰竭機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2005，25(5):471－475.

[10]劉志紅，朱加明，黃海東，等.大黃酸對(duì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶原激活物抑制物 1表達(dá)的影響[J].中華腎臟病雜志，2002，18(5):337－341.

[11]朱加明，劉志紅，黃燕飛，等.大黃酸對(duì)db/db小鼠糖尿病腎病療效的觀察[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2002，11(1):3－10.

[12]袁小青，馬向華，丁亞琴，等.大黃酸對(duì)人前體脂肪細(xì)胞增殖與分化的影響[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，29(2):161 －165.

[13]Ip SW，Weng YS，Lin SY，et al.The role of Ca2+on rhein －induced apoptosis in human cervical cancer Ca Ski cells[J].Anticancer Res，2007，27(1A):379 －389.

[14]郭嘯華，劉志紅，戴春筍，等.大黃酸抑制TGFβ1誘導(dǎo)的腎小管細(xì)胞肥大及細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生[J].腎臟病與透析腎移植雜志2001，10(2):101－105.

[15]劉志紅，朱加明，黃海東，等.大黃酸對(duì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶原激活物抑制物1表達(dá)的影響[J].中華腎臟病雜志，2002，18(5):337－341.

[16]倪 虹，薛小平，楊秀竹，等.大黃酸抑制小鼠巨噬細(xì)胞炎性介質(zhì)活化的作用機(jī)理[J].天津中醫(yī)，2001，18(1):35－36.

[17]鄭敬民，劉志紅，張 鑫，等.一個(gè)糖尿病相關(guān)新基因的篩選、克隆和序列分析[J].生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展，2004，31(1):47－53.

[18]Whenham N，D'Hondt V，Piccart MJ.HER2－positive breast cancer:from trastuzumab to innovatory anti－ HER2 strategies[J].Clin Breast Cancer，2008，8(1):38 － 49.

[19]Doyle DM，Miller KD.Development of new targeted therapies for breast cancer[J].Breast Cancer，2008，15(1):49 － 56.

[20]Bender LM，Nahta R.Her2 cross talk and therapeutic resistance in breast cancer[J].Front Biosci，2008，13:3 906 － 3 912.

[21]林雅軍，黃云虹，甄永占，等.賴氨大黃酸通過(guò)抑制HER－2信號(hào)通路誘導(dǎo)乳腺癌SK－Br－3細(xì)胞凋亡[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2008，43(11):1 099－1 105.

[22]Sung MJ，Kim W，Ahn SY，et al.Protective effect of alpha － lipoic acid in lipopolysaccharide－induced endothelial fractalkine expression[J].Circ Res，2005，97(9):880 －890.

[23]尹家樂(lè)，張愛(ài)香，王毓煒，等.大黃酸精氨酸預(yù)防大鼠實(shí)驗(yàn)性腸粘連抗炎機(jī)制的研究[J].中藥新藥與臨床藥理，2010，21(1):18－21.

[24]李靈芝，崔 勇，崔 穎，等.大黃酸－雌激素偶聯(lián)物的合成及其藥理學(xué)活性[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，38(1):6－11.

[25]Janssens K，ten －Dijke P，Janssens S，et al.Transforming growth factor－ beta1 to the bone[J].Endocr Rev，2005，26(6):743 － 774.

[26]Joo SS，Won TJ，Kang HC，et al.Isoflavones extracted from Sophorae fructus up regulate IGF－I and TGF－beta and inhibit osteoclastogenesis in rat bone marrow cells[J].Arch Pharm Res，2004，27(1):99 －105.

[27]金 鑫，李靈芝，唐存貴，等.大黃酸－雌酮對(duì)大鼠成骨細(xì)胞增殖和分化的作用[J].武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，17(6):481－484.

[28]萬(wàn)宗明，陳 虹，謝文利，等.大黃酸衍生物RH－01抑制骨肉瘤生長(zhǎng)作用研究[J].武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，17(6):469－472.

[29]萬(wàn)宗明，劉 娜，鄒小萍，等.大黃酸衍生物RH－01對(duì)鼻咽癌κB細(xì)胞生長(zhǎng)抑制的研究[J].武警醫(yī)學(xué)，2005，16(10):731－734.

[30]曹向東.雙醋瑞因與玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，16(36):5 399－5 401.

[31]陸志琳，殷志琦，竇 潔，等.白僵菌對(duì)大黃酸的葡萄糖基化作用研究[J]. 中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，37(6):562－564.