6位芳基化嘌呤衍生物的合成實(shí)驗(yàn)解析

毛潤(rùn)澤

(河南師范大學(xué) ,河南新鄉(xiāng) 453007)

嘌呤本身不存在于自然界中,但其衍生物 (也常稱為嘌呤堿)在自然界分布很廣,如腺嘌呤和鳥嘌呤是核酸的組成部分。嘌呤體系包括天然和合成兩大類物質(zhì),其中最常見的嘌呤衍生物有咖啡堿、茶堿、腺嘌呤、鳥嘌呤、2,6-二氨基嘌呤、6-巰基嘌呤、2-氨基 -6-氯嘌呤,2,6-氯嘌呤等。隨著近年來全世界制藥工業(yè)前所未有的發(fā)展,與之相關(guān)的醫(yī)藥中間體的研究開發(fā)任務(wù)艱巨。有資料報(bào)道:為了滿足國(guó)內(nèi)化學(xué)原料生產(chǎn)需要,每年我國(guó)需花費(fèi)3 000萬美元進(jìn)口各種中間體 5 000 t以上,醫(yī)藥中間體不僅在國(guó)內(nèi)有廣闊的應(yīng)用前景,且在國(guó)外也有潛在的市場(chǎng)。

1 6位芳基化嘌呤衍生物的合成路線

1.1 9-芐基 -6-苯基嘌呤的合成路線

1.2 9-正丁基 -6-苯基嘌呤的合成路線

2 6位芳基化嘌呤衍生物的合成實(shí)驗(yàn)

2.1 儀器、藥品與試劑

儀器:ZF-2型紫外儀,上海市安亭電子儀器廠;顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀,四川大學(xué)儀器廠;85-2型磁力攪拌器,河南省鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司;磁力攪拌器,河南省鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司;循環(huán)式多用真空泵,鄭州市長(zhǎng)城科工有限責(zé)任公司;核磁共振儀 BrukerAC 400,瑞士布魯克公司;電子天平,奧豪斯儀器 (上海)有限公司。

藥品與試劑:溴化芐,化學(xué)純,上海化學(xué)試劑總廠;氫化鈉,分析純,上海達(dá)瑞精細(xì)化學(xué)品有限公司;N,N-二甲基甲酰胺,分析純 AR,天津市德恩化學(xué)試劑有限公司;四 (三苯基磷)鈀、苯硼酸、碳酸銫,氫碘酸,均為化學(xué)純,上海達(dá)瑞精細(xì)化學(xué)品有限公司。

2.2 9-芐基 -6-苯基嘌呤的合成

向 50 mL圓底燒瓶中加入 20 mL DMF,稱取 15 mmol 60%的NaH(0.603 g)。在攪拌的過程中將稱取的 NaH分批加入到圓底燒瓶中,待 NaH溶完,稱取 1.54 g產(chǎn)物 1(10 mmol),分批加入至圓底燒瓶中,常溫?cái)嚢?30 min。然后向圓底燒瓶中緩慢滴加20 mmol芐基溴 (2.38 mL)于室溫下攪拌反應(yīng),TLC跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)液加入 20 mL乙酸乙酯,然后將混合溶液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中,先用蒸餾水 (3×20 mL)洗滌有機(jī)相;再用飽和 NaCl溶液(3×20 mL)洗滌有機(jī)相;然后用 30 mL乙酸乙酯對(duì)水相反萃取,合并有機(jī)相,經(jīng)無水硫酸鈉干燥后真空下濃縮有機(jī)相,殘余物經(jīng)柱層析 (乙酸乙酯 ∶石油醚=1∶5作為洗脫劑)純化得白色固體粉末 2。

稱取 0.737 g產(chǎn)物 2(3 mmol),0.549 g苯硼酸(4.5mmol),0.347gPd(Ph3P)4(0.3mmol),1.955 g碳酸銫 (6 mmol)加入到 25 mL圓底燒瓶中,再加入 6 mL PhMe。通過 N2-真空多次交換進(jìn)行氮?dú)獗Ｗo(hù),TLC跟蹤反應(yīng)。12 h后反應(yīng)完畢,反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)液加入 20 mL乙酸乙酯,然后將混合溶液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中,先用蒸餾水 (3×20 mL)洗滌有機(jī)相,再用飽和 NaCl溶液 (3×20 mL)洗滌有機(jī)相,然后用 30 mL乙酸乙酯對(duì)水相反萃取,合并有機(jī)相,經(jīng)無水硫酸鈉干燥后真空下濃縮有機(jī)相,殘余物經(jīng)柱層析 (乙酸乙酯 ∶石油醚 =1∶5作為洗脫劑)純化得白色結(jié)晶粉末 3。

2.3 9-正丁基 -6-苯基嘌呤的合成

取 50 mL氫碘酸加入到圓底燒瓶中,置冰鹽浴冷卻到 0℃,然后緩慢加入 5.7 g 6-氯嘌呤 (0.04 mmol)。保持反應(yīng)溫度低于 0℃。1.5 h后停止反應(yīng),將混合溶液移至盛有 40 mL冷水的燒杯中,緩慢滴加氨水調(diào) pH值為 7～8。待沉淀完全析出后,抽濾,少量冷水洗滌,室溫下烘干得中間體 4。

在一圓底燒瓶中加入 20 mL DMF,稱取 0.603 g 60%的 NaH(15 mmol)。在攪拌的過程中將稱取的NaH分批加入到圓底燒瓶中,待 NaH溶完。稱取2.46 g 6-碘嘌呤 (10 mmol),分批加入至圓底燒瓶中,常溫?cái)嚢?30 min。然后于室溫?cái)嚢柘孪驁A底燒瓶中緩慢滴加 2.28 mL碘代正丁烷 (20 mmol),TLC跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)液加入 20 mL乙酸乙酯,然后將混合溶液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中,先用蒸餾水 (3×20 mL)洗滌有機(jī)相,再用飽和 NaCl溶液(3×20 mL)洗滌有機(jī)相,然后用 30mL乙酸乙酯對(duì)水相反萃取,合并有機(jī)相,經(jīng)無水硫酸鈉干燥后真空下濃縮有機(jī)相,殘余物經(jīng)柱層析 (乙酸乙酯 ∶石油醚=1∶5作為洗脫劑)純化得淡黃色固體粉末 5,稱取0.954 g產(chǎn)物 5(3 mmol),0.549 g苯硼酸 (4.5 mmol),0.347 g Pd(Ph3P)4(0.3 mmol),1.955 g碳酸銫 (6 mmol)加入到 25 mL圓底燒瓶中,再加入 6 mL PhMe。通過 N2-真空多次交換進(jìn)行氮?dú)獗Ｗo(hù),TLC跟蹤反應(yīng)。5 h后反應(yīng)完畢,反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)液加入 20 mL乙酸乙酯,然后將混合溶液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中,先用蒸餾水 (3×20 mL)洗滌有機(jī)相,再用飽和 NaCl溶液 (3×20 mL)洗滌有機(jī)相,然后用30mL乙酸乙酯對(duì)水相反萃取,合并有機(jī)相,經(jīng)無水硫酸鈉干燥后真空下濃縮有機(jī)相,殘余物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯 ∶石油醚 =1∶5作為洗脫劑)純化得得淡黃色固體粉末 6。

3 結(jié)果與討論

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通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),空氣、水對(duì) suzuki偶聯(lián)反應(yīng)都有較大的負(fù)面影響,在反應(yīng)進(jìn)行時(shí)需要通過氮?dú)獗Ｗo(hù)?！狪作為離去基團(tuán)時(shí)反應(yīng)時(shí)間為 5 h,—Cl作為離去基團(tuán)時(shí)反應(yīng)時(shí)間為 15 h。由此可見,—I作為離去基團(tuán)反應(yīng)速率比—Cl作離去基團(tuán)反應(yīng)速率快。TLC走板跟蹤反應(yīng)時(shí),發(fā)現(xiàn)—I作為離去基團(tuán)時(shí)反應(yīng)比較復(fù)雜,有較多的副產(chǎn)物生成,而—Cl作為離去基團(tuán)時(shí),反應(yīng)比較單一。并且合成碘代嘌呤衍生物的路線要長(zhǎng),因此—Cl作為離去基團(tuán)在本次 Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)中表現(xiàn)較好。有一定的探索價(jià)值!