腦出血神經(jīng)保護(hù)的治療進(jìn)展

王運(yùn)良 曾志磊 婁季宇

1）解放軍第148中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 淄博 255300 2）鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450014

腦出血（ICH）是一種發(fā)病率和病死率較高的卒中類(lèi)型，盡管醫(yī)學(xué)技術(shù)和外科手術(shù)不斷進(jìn)展，ICH仍是致死性和難以治愈的疾病。目前的治療選擇僅限于支持性和康復(fù)治療證實(shí)能改善ICH預(yù)后。此外，預(yù)防血腫擴(kuò)大、血腫清除和維持最佳腦灌注壓等措施在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中尚未有確切證據(jù)證實(shí)其臨床益處，因此迫切需要有效治療ICH的新方法。最近研究的熱點(diǎn)是ICH后血腫部位和血腫周?chē)鷧^(qū)域（PFZ）繼發(fā)性腦損傷的機(jī)制。越來(lái)越多的證據(jù)提示ICH的繼發(fā)作用涉及血腦屏障（BBB）破壞、腦水腫、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞壞死和凋亡，對(duì)ICH后的臨床過(guò)程和功能結(jié)果有重要的促進(jìn)作用［1］。通過(guò)對(duì)ICH病理生理機(jī)制的了解，增加人們對(duì)神經(jīng)保護(hù)措施的興趣，目的是通過(guò)減少I(mǎi)CH引起的繼發(fā)性病理過(guò)程而改善預(yù)后。

神經(jīng)保護(hù)有不同的策略，ICH后啟動(dòng)調(diào)節(jié)特異的細(xì)胞和分子通路，許多神經(jīng)保護(hù)制劑證實(shí)能減少細(xì)胞死亡、減小血腫和水腫體積及改善預(yù)后。本文對(duì)ICH引起繼發(fā)性腦損傷的病理生理機(jī)制進(jìn)行綜述，同時(shí)對(duì)炎性產(chǎn)物、炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)和促凋亡通路的神經(jīng)保護(hù)假說(shuō)提出自己的觀點(diǎn)。

1 ICH引起繼發(fā)性腦損傷的機(jī)制

ICH引起腦損傷的制劑源于臨床試驗(yàn)，ICH的早期損傷來(lái)自血腫擴(kuò)展的機(jī)械壓迫。在最初4h內(nèi)，物理破壞和周?chē)窠?jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞伸展引起神經(jīng)遞質(zhì)過(guò)度釋放，鈣內(nèi)流和線粒體功能障礙，嚴(yán)重時(shí)引起細(xì)胞中毒性水腫和細(xì)胞死亡。在隨后幾天內(nèi)，血腫分解釋放破壞性物質(zhì)如凝血酶和二價(jià)鐵，導(dǎo)致氧自由基、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、補(bǔ)體蛋白和炎癥標(biāo)志物活化，這些下游分子增加BBB通透性，吸附炎癥細(xì)胞、啟動(dòng)凋亡途徑，最終加重腦水腫和神經(jīng)元死亡［2］。

腦水腫是ICH病理生理學(xué)的重要組成部分，腦出血后很快發(fā)生，明顯增加血腫周?chē)w積、加重質(zhì)量效應(yīng)、使臨近結(jié)構(gòu)缺血和梗死。雖然腦水腫與神經(jīng)功能缺損有關(guān)，但對(duì)ICH后臨床結(jié)果仍有爭(zhēng)議。ICH后的腦水腫主要是血管源性水腫且發(fā)生在PHZ，ICH后立即發(fā)生腦水腫，5～6d達(dá)高峰，持續(xù)2周。水腫形成發(fā)生在3個(gè)階段：急性期（ICH最初幾小時(shí)內(nèi)）：靜水壓和血塊回縮以及來(lái)自血塊的血清進(jìn)入PHZ；亞急性期（ICH 2d內(nèi)）：激活凝血級(jí)聯(lián)系統(tǒng)釋放凝血酶促進(jìn)腦水腫發(fā)生。后期：主要發(fā)生紅細(xì)胞裂解和血紅蛋白（Hb）毒性。ICH后8～12h，凝血酶、MMPs、補(bǔ)體蛋白和溶血副產(chǎn)物引起B(yǎng)BB破壞也對(duì)腦水腫形成有一定影響［3］。

細(xì)胞尤其是神經(jīng)元的破壞和死亡，是ICH引起繼發(fā)性損害的另一主要終點(diǎn)事件。ICH后某些互聯(lián)分子和細(xì)胞通路導(dǎo)致神經(jīng)元進(jìn)一步損害、壞死或凋亡。凝血酶主要促進(jìn)腦水腫形成或BBB破壞，在早期腦損傷中發(fā)揮作用。Hb及其降解產(chǎn)物如紅細(xì)胞裂解后釋放的血紅素，直接介導(dǎo)神經(jīng)元毒性和死亡。炎癥浸潤(rùn)細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，通過(guò)細(xì)胞因子產(chǎn)物，趨化因子和活性氧等聚集在損傷部位，激活小膠質(zhì)和星型膠質(zhì)細(xì)胞也參與炎癥損傷。補(bǔ)體級(jí)聯(lián)活化進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)，促使紅細(xì)胞裂解釋放Hb相關(guān)分子，并通過(guò)形成膜攻擊復(fù)合物引起細(xì)胞死亡。盡管有危害作用，但炎癥和補(bǔ)體通路在血腫吸收、細(xì)胞碎片清除和發(fā)病后恢復(fù)方面也起一定作用［4］。

2 治療目標(biāo)與策略

2.1 抑制血腫降解產(chǎn)物

2.1.1 凝血酶抑制劑：凝血酶是一種絲氨酸蛋白酶，是ICH后快速產(chǎn)生的主要凝血蛋白，是早期終止出血和防止血腫擴(kuò)展的關(guān)鍵物質(zhì)。低濃度時(shí)，凝血酶可能通過(guò)上調(diào)熱休克蛋白和鐵處理蛋白發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，但高濃度時(shí)，如ICH時(shí)凝血酶引起炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、BBB破壞、腦水腫形成和神經(jīng)元死亡［5］。

水蛭素和α－N－萘磺酰－甘氨酰－D－A－氨基苯－丙氨酰－哌啶（NAPAP），作為凝血酶的抑制劑能明顯減輕ICH大鼠的腦水腫。最近研究發(fā)現(xiàn)，另一凝血酶抑制劑阿加曲班，在ICH后3h直接注射能明顯減少動(dòng)物模型的水腫體積，甚至在發(fā)作后6h內(nèi)全身應(yīng)用大劑量阿加曲班也能明顯減輕腦水腫，這些資料提示凝血酶抑制劑可提供有效的神經(jīng)保護(hù)作用。

2.1.2 Hb、血紅素和鐵毒性的預(yù)防：Hb和其他裂解產(chǎn)物進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)引起明顯的腦水腫、腦損傷和神經(jīng)功能缺損，尤其Hb是一種與細(xì)胞氧化損傷、壞死和凋亡有關(guān)的強(qiáng)力的神經(jīng)毒素。最近研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)合珠蛋白（Hp）作為神經(jīng)保護(hù)劑能減輕ICH病人Hb引起的有害影響。Hp是一種急性期血漿蛋白，與Hb形成穩(wěn)定的復(fù)合物，中和細(xì)胞因子、Hb及其產(chǎn)物的促氧化特性。腦內(nèi)Hp的表達(dá)形式與ICH后細(xì)胞毒性損害、腦水腫和組織損傷的發(fā)生密切相關(guān)，而且PHZ部位Hp自然上調(diào)能明顯減輕嚙齒類(lèi)模型的腦損傷，類(lèi)似的結(jié)果也在全身應(yīng)用萊菔硫烷使局部Hp濃度增高得到證實(shí)。因此，Hp及其上調(diào)物質(zhì)，如萊菔硫烷對(duì)減輕ICH后Hb介導(dǎo)的腦損傷有望提供神經(jīng)保護(hù)作用［6］。

血紅素在血紅素氧化酶（HO）作用下發(fā)生降解釋放鐵，在ICH后腦組織達(dá)較高濃度，ICH當(dāng)天發(fā)生即發(fā)生鐵積聚，未來(lái)幾周達(dá)高峰。鐵對(duì)正常腦功能有重要作用，但鐵超載可獨(dú)立引起腦水腫、加重凝血酶引起的水腫效應(yīng)，并加重氧化應(yīng)激和興奮毒性引起的神經(jīng)元損害。最近研究發(fā)現(xiàn)，HO作為血紅素破壞的限速酶，有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用。HO有HO－1和HO－2兩種異構(gòu)形式，各自位于神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞，正常腦組織主要表達(dá)HO－2。目前對(duì)HO在ICH中的作用存在爭(zhēng)議，雖然有報(bào)道提示 HO－1有神經(jīng)保護(hù)作用，但HO－1過(guò)表達(dá)與ICH引起的腦損害有關(guān)，HO－1缺失明顯減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、巨噬細(xì)胞活化和氧化DNA損傷。研究提示HO－2可能在ICH后降解血紅素或轉(zhuǎn)化為一氧化碳及膽紅素發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，但其他報(bào)道提示去除HO－2能減輕Hb引起的神經(jīng)毒性。已證實(shí)非特異性HO抑制劑錫中吡喀紫質(zhì)能減輕腦損傷，提示兩種異構(gòu)形式對(duì)ICH后都有明顯的惡化作用。

鐵螯合劑去鐵胺能減少羥自由基的生成，激活補(bǔ)體轉(zhuǎn)錄因子和減輕Hb有關(guān)的神經(jīng)毒性。去鐵胺也能通過(guò)調(diào)節(jié)水孔通道蛋白－4的表達(dá)減少細(xì)胞毒性水腫的形成。ICH模型全身應(yīng)用去鐵胺能減輕氧化損傷嚴(yán)重性和腦水腫，改善神經(jīng)功能。應(yīng)用去鐵胺治療的ICH病人有全身氧化應(yīng)激減少的證據(jù)。目前，去鐵胺作為神經(jīng)保護(hù)劑正用于ICH病人的多中心、劑量調(diào)查、安全和可行性研究的Ⅰ期臨床試驗(yàn)［7］。

2.1.3 NF－E2相關(guān)因子2上調(diào)（Nrf2）：Nrf2是由氧化應(yīng)激激活的氧化敏感性轉(zhuǎn)錄因子，通過(guò)誘導(dǎo)抗氧化基因，包括Hp減輕Hb和自由基介導(dǎo)的毒性。Nrf2敲除小鼠的神經(jīng)元較對(duì)照組動(dòng)物更易受氧化應(yīng)激損害，Nrf2轉(zhuǎn)染恢復(fù)活性氧中間體（ROI）抵抗。因此，基因敲除小鼠ICH后比對(duì)照組表現(xiàn)更多的血腫周?chē)鶧NA損傷、凋亡和神經(jīng)缺損。應(yīng)用上游誘導(dǎo)劑萊菔硫烷上調(diào)Nrf2的大鼠，能減少中性粒細(xì)胞遷移、增加ROI解毒酶活性、減少I(mǎi)CH后炎癥反應(yīng)和氧化損傷。

2.2 抑制炎癥通路

2.2.1 環(huán)氧化酶抑制劑：環(huán)氧化酶（COX）是通過(guò)花生四烯酸代謝形成前列腺素的關(guān)鍵酶，有3種異構(gòu)體，COX－2是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的主要異構(gòu)體，位于星型膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞。炎癥狀態(tài)下高度誘導(dǎo)和促進(jìn)神經(jīng)元死亡。ICH時(shí)COX使前列腺素、前列環(huán)素和血栓素產(chǎn)物上調(diào)，后者反過(guò)來(lái)加重血腫和PHZ部位的炎癥反應(yīng)。研究證實(shí)，選擇性COX－2抑制劑塞來(lái)昔布以劑量依賴方式減輕ICH大鼠炎癥和腦水腫，因此，塞來(lái)昔布與非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑美金剛合用，對(duì)改善ICH大鼠的功能恢復(fù)有協(xié)同作用［8］。

2.2.2 抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性：MMPs是鋅離子依賴性肽鏈內(nèi)切酶家族，在細(xì)胞外基質(zhì)的降解和重塑中起重要作用。這種調(diào)節(jié)酶能影響細(xì)胞功能、參與多種疾病狀態(tài)的炎癥反應(yīng)。ICH后由于血腫源性產(chǎn)物如等離子體、凝血酶和ROI活化使MMPs明顯上調(diào)，凝血酶與MMP－9引起細(xì)胞外基質(zhì)整合素分解而加重神經(jīng)毒性，導(dǎo)致人類(lèi)及小鼠胚胎神經(jīng)元死亡。GM－6001通過(guò)抑制 MMP9，減輕ICH小鼠中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、氧化應(yīng)激、神經(jīng)變性和腦水腫。自由基清除劑依達(dá)拉奉能降低ROI引起的MMP上調(diào)?？寡谉嵝菘说鞍渍T導(dǎo)劑明顯降低嚙齒類(lèi)ICH模型MMP－9表達(dá)濃度和腦水腫。而且，四環(huán)素類(lèi)抗生素米諾環(huán)素也能降低細(xì)胞培養(yǎng)中MMP－2、MMP9濃度，減輕MMP引起的微血管通透性改變、BBB破壞、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)以及鐵介導(dǎo)的神經(jīng)毒性［9］。

2.2.3 抑制炎癥細(xì)胞活化：ICH在缺血條件下激活內(nèi)源性小膠質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生白介素－1β和腫瘤壞死因子α（TNF－α），促進(jìn)血腫和PHZ部位的炎癥反應(yīng)。他福新（tuftsin）是小膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑，減少炎癥細(xì)胞因子釋放和減輕腦水腫。米諾環(huán)素也能抑制小膠質(zhì)細(xì)胞并調(diào)節(jié)它們?cè)贗CH時(shí)的活性［10］。

中性粒細(xì)胞也參與ICH后腦組織的炎癥損傷，ICH后炎性黏附分子上調(diào)使中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)到血腫和PHZ部位增多。CD18使中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，去除后導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)性ICH后腦水腫減輕。選擇性腺苷A2A受體激動(dòng)劑CGS21680能激活中性粒細(xì)胞A2A受體，阻止白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附，也能減少中性粒細(xì)胞脫顆粒和ROI釋放。

2.2.4 TNF－α調(diào)節(jié)：TNF－α是一種致炎細(xì)胞因子，對(duì)ICH引起腦損傷的病理生理中有明顯影響。TNF－α通過(guò)細(xì)胞外谷氨酸干擾星型膠質(zhì)細(xì)胞清除而引起繼發(fā)性腦損傷、加重興奮毒性、激活小膠質(zhì)細(xì)胞、誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子ROI的NKκB產(chǎn)物。研究證實(shí)TNF－α濃度與ICH后腦損傷程度直接相關(guān)。腺苷受體激動(dòng)劑是產(chǎn)生TNF－α的潛在抑制劑，CGS21680能減少I(mǎi)CH后TNF－α產(chǎn)生和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，但半衰期短和脫敏快，目前正在探索其他上游靶點(diǎn)，雌激素是其中之一，能明顯增加A2A受體表達(dá)。另一制劑ORF4－PE是TNF－α特異性反義寡核苷酸，ICH后腦內(nèi)使用能減少細(xì)胞死亡和減少神經(jīng)行為學(xué)缺損［11］。

2.2.5 AT1受體阻滯：血管緊張素Ⅱ是明顯收縮血管的激素，影響神經(jīng)疾病時(shí)的炎癥反應(yīng)。血管緊張素Ⅱ也參與一氧化碳合酶（NOS）的上調(diào)，尤其是內(nèi)皮細(xì)胞的NOS（eNOS），NOS的血管舒張作用對(duì)ICH后維持腦血流和保護(hù)神經(jīng)元抗氧化應(yīng)激及興奮毒性相當(dāng)重要。

血管緊張素Ⅱ受體亞型AT1阻滯劑替米沙坦，證實(shí)能減少I(mǎi)CH大鼠炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和水腫體積，另外，能減少炎癥和促凋亡分子濃度，包括TNF－α、Fas和FasL，上調(diào)eNOS表達(dá)，減少血腫和水腫體積、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞凋亡。認(rèn)為替米沙坦做為過(guò)氧化物酶增值激活受體γ的部分激動(dòng)劑發(fā)揮功能，后者主要中和自由基并通過(guò)減少轉(zhuǎn)錄因子NFKB的表達(dá)而抑制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，由于作用于多種通路，替米沙坦和其他血管緊張素Ⅱ受體亞型AT1阻滯劑有可能成為ICH特別有用的神經(jīng)保護(hù)劑。

2.3 抑制凋亡通路

2.3.1 丙戊酸鈉（VPA）：VPA最近成為ICH神經(jīng)保護(hù)研究的焦點(diǎn)，認(rèn)為VPA誘導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶／cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白通路而增加ICH后抗凋亡基因bcl－2表達(dá)，VPA也能增加熱休克蛋白70的表達(dá)，下調(diào)MMP－9、FasL和其他促炎癥細(xì)胞因子，并通過(guò)抑制caspase－3活性發(fā)揮抗凋亡作用。研究證實(shí)，VPA保護(hù)大鼠皮層神經(jīng)元免受谷氨酸誘導(dǎo)的興奮毒性，延長(zhǎng)培養(yǎng)的皮層神經(jīng)元的壽命。而且，VPA能明顯限制血腫擴(kuò)展、降低ICH后MMP－9濃度上調(diào)，增加實(shí)驗(yàn)性ICH 后bcl－2b表達(dá)［12］。

2.3.2 抑制c－Jun氨基端激酶（JNK）：JNK是一種應(yīng)激活化激酶，介導(dǎo)神經(jīng)損傷時(shí)的凋亡。研究認(rèn)為ICH后通過(guò)誘導(dǎo)應(yīng)激受體，如凋亡信號(hào)激酶1和FasL受體，在神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞激活JNK。小鼠ICH后3h靜脈應(yīng)用選擇性JNK抑制劑XG－102，明顯減小水腫和血腫體積，改善神經(jīng)功能。XG－102也是一種炎癥介質(zhì)，影響小膠質(zhì)細(xì)胞活化和TNF－α上調(diào)，因此，XG－102與其他JNK抑制劑在減少I(mǎi)CH后凋亡和炎癥反應(yīng)具有神經(jīng)保護(hù)作用［13］。

2.3.3 N甲基 D天門(mén)冬氨酸／α氨基－3羥基－5甲基－4異惡唑丙酸拮抗劑：谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)最主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，病理情況下大量釋放引起細(xì)胞功能障礙和凋亡。ICH后損傷部位谷氨酸積聚并與N甲基D天門(mén)冬氨酸（NMDA）／α氨基－3羥基－5甲基－4異惡唑丙酸受體結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣大量升高和腺苷5’三磷酸濃度降低，也可發(fā)生葡萄糖高代謝，最終引起氧化副產(chǎn)物的產(chǎn)生。目前認(rèn)為這種毒性是由凝血酶蛋白激活受體誘導(dǎo)Src蛋白磷酸化觸發(fā)的，Src蛋白增強(qiáng)突觸小泡和NMDA受體釋放谷氨酸，由此增加神經(jīng)毒性鈣內(nèi)流和自由基產(chǎn)生。針對(duì)這種通路的分子阻滯顯示能減輕許多上述的凋亡和炎癥作用。Src激酶抑制劑PP1能降低ICH后病理性葡萄糖高代謝和細(xì)胞死亡，NMDA拮抗劑美金剛也能減少血腫擴(kuò)展，應(yīng)用其功能模擬，證實(shí)MK801能減少I(mǎi)CH豬模型的神經(jīng)毒性、鈣超載和細(xì)胞水腫［14］。

2.3.4 表面活性劑泊洛沙姆188：泊洛沙姆188是ICH的一種新的神經(jīng)保護(hù)劑，這種復(fù)合物易于修復(fù)損傷的神經(jīng)元膜，由此恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)成分、保存和恢復(fù)細(xì)胞功能。泊洛沙姆188保護(hù)細(xì)胞抵抗興奮毒性損害，可能經(jīng)插入神經(jīng)元膜和減少損傷后電生理變化的速度發(fā)揮作用。也可作為抗炎藥物，減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和脂質(zhì)過(guò)氧化及減小血腫體積［15］。

2.3.5 促紅細(xì)胞生成素（EPO）：EPO是一種糖蛋白激素，正常情況下誘導(dǎo)造血干細(xì)胞分化為紅細(xì)胞。研究提示EPO也是維持細(xì)胞功能存活和血管反應(yīng)的多種分子級(jí)聯(lián)的重要介質(zhì)，如START－3和eNOS通路，能預(yù)防谷氨酸的興奮毒性、凋亡和炎癥。最近研究發(fā)現(xiàn)EPO與阿法達(dá)貝泊汀結(jié)合，通過(guò)JAK－2和Akt依賴機(jī)制發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)和抗凋亡作用［16］。

3 討論

ICH神經(jīng)保護(hù)是一新興領(lǐng)域，目前正在探討其有效性、最佳時(shí)間和給藥方式，在成為臨床有效治療選擇的道路上仍面臨許多挑戰(zhàn)。

首先，神經(jīng)保護(hù)治療的發(fā)展受到對(duì)ICH病理生理和繼發(fā)性腦損傷機(jī)制缺乏了解的限制，盡管研究提示各種分子通路和遺傳表達(dá)方式的改變，但對(duì)ICH引起損傷的真正機(jī)制及這些機(jī)制與結(jié)果的關(guān)系還缺乏了解。因?yàn)閷?duì)腦水腫的臨床意義仍有爭(zhēng)議，嚙齒類(lèi)研究證實(shí)減小水腫體積與功能恢復(fù)有明顯關(guān)系，但在水腫沒(méi)有減輕的情況下也能達(dá)到明顯功能恢復(fù)，提示絕對(duì)的水腫體積不能獨(dú)立地預(yù)測(cè)結(jié)果。而相對(duì)水腫體積（水腫體積／血腫體積）能獨(dú)立預(yù)測(cè)超急性期（3h）自發(fā)性ICH神經(jīng)功能改善，提示急性期和遲發(fā)性腦水腫不同的病理生理特點(diǎn)與結(jié)果之間有特定聯(lián)系［17］。腦水腫形成是一動(dòng)態(tài)過(guò)程，明顯受多種因素的影響，如ICH病因?qū)W和發(fā)作時(shí)間，在解釋實(shí)驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)闡述超急性期和遲發(fā)性水腫之間的關(guān)系，詳細(xì)記錄水腫體積的測(cè)定時(shí)間。另外，應(yīng)認(rèn)識(shí)到水腫體積不能作為獨(dú)立地結(jié)果檢查以證實(shí)臨床效果。

需要對(duì)ICH的病理生理學(xué)進(jìn)一步研究，包括缺血促進(jìn)水腫形成以及水腫、血腫周?chē)痛x、低灌注和細(xì)胞死亡之間的相互作用。神經(jīng)元損傷引起神經(jīng)結(jié)果惡化的機(jī)制需要進(jìn)一步證實(shí)。關(guān)鍵分子的表達(dá)時(shí)間及短暫變化仍需進(jìn)一步探討，對(duì)腦出血機(jī)制的不斷研究，了解更多特異靶點(diǎn)和有益的調(diào)節(jié)通路，結(jié)合最佳治療時(shí)機(jī)和介入程度，有利于改善神經(jīng)保護(hù)的治療效果。

其次，ICH引起的腦損傷是由復(fù)雜的分子通路引起，需要有多目標(biāo)的神經(jīng)保護(hù)策略，能夠更好的解釋ICH病理生理學(xué)的異質(zhì)性和最大治療益處。神經(jīng)保護(hù)劑如XG－102和萊菔硫烷能影響不同的分子通路，神經(jīng)保護(hù)劑聯(lián)合應(yīng)用，如塞來(lái)昔布與美金剛合用具有協(xié)同作用。對(duì)多種細(xì)胞類(lèi)型提供保護(hù)的藥物也有較多證據(jù)，提示ICH后神經(jīng)元的恢復(fù)和存活明顯依賴于周?chē)窠?jīng)細(xì)胞的狀況［18］。值得注意的是，ICH后觸發(fā)的多種病理分子通路在臨床過(guò)程的不同時(shí)間點(diǎn)可能具有有益作用，如凝血酶的止血和神經(jīng)保護(hù)特性、參與全程血腫吸收、細(xì)胞碎片清除及發(fā)病后神經(jīng)發(fā)生。因此，應(yīng)根據(jù)個(gè)體化方案嚴(yán)格調(diào)整多靶位藥物和聯(lián)合治療。

第三，大多數(shù)ICH后神經(jīng)保護(hù)的藥物仍處于試驗(yàn)研究和臨床驗(yàn)證階段，因此，迄今的少數(shù)臨床試驗(yàn)還不能驗(yàn)證明顯的臨床益處。由于試驗(yàn)和臨床之間的本質(zhì)不同，ICH神經(jīng)保護(hù)策略從實(shí)驗(yàn)到臨床的轉(zhuǎn)化面臨巨大挑戰(zhàn)，盡管動(dòng)物模型證實(shí)對(duì)ICH治療有效，但最終不能完全代表人類(lèi)ICH。動(dòng)物紋狀體自體血注射模型已廣泛使用，但不是自發(fā)性或連續(xù)出血受到限制。膠原酶注射模型是另一常見(jiàn)的使用方法，但加重膠原引起的炎癥反應(yīng)和神經(jīng)毒性［19］。這2種方法的可重復(fù)性、結(jié)構(gòu)損傷的部位和程度、神經(jīng)損害與恢復(fù)的特點(diǎn)、以及最佳神經(jīng)學(xué)評(píng)估方法也存在不同。兩種模型涉及的麻醉、侵入的解剖入路可改變分子環(huán)境和治療反應(yīng)。在缺乏完全模擬人類(lèi)ICH情況下，使用最佳ICH模型應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格、綜合、長(zhǎng)期的結(jié)果評(píng)估。因此，謹(jǐn)慎解釋現(xiàn)有資料，完全了解每一模式的優(yōu)勢(shì)和限制，洞察試驗(yàn)和臨床ICH之間的真正不同點(diǎn)，對(duì)成功的臨床試驗(yàn)至關(guān)重要。最近進(jìn)行的許多設(shè)計(jì)完善的試驗(yàn)，包括ICH病人去鐵胺的劑量和安全性研究，塞來(lái)昔布治療顱內(nèi)出血的作用，吡格列酮對(duì)ICH血腫消散的安全性研究等，汲取以前缺血性卒中神經(jīng)保護(hù)試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，代表ICH神經(jīng)保護(hù)的重要進(jìn)展，對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、結(jié)果測(cè)定、最佳介入時(shí)間及研究標(biāo)本之間的異質(zhì)性進(jìn)行詳細(xì)研究，以促進(jìn)ICH神經(jīng)保護(hù)的臨床轉(zhuǎn)化。

神經(jīng)保護(hù)策略從試驗(yàn)到臨床的轉(zhuǎn)化，有可能成為ICH重要的治療選擇。對(duì)ICH后腦損傷病理生理機(jī)制的了解，有利于開(kāi)發(fā)和修訂新的神經(jīng)保護(hù)策略。而且，試驗(yàn)?zāi)Ｊ降母纳坪蛻?yīng)用將增進(jìn)試驗(yàn)結(jié)果的臨床轉(zhuǎn)化，有助于成功的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。隨著重癥監(jiān)護(hù)和手術(shù)治療、最佳血腫清除不斷完善，神經(jīng)保護(hù)有可能促進(jìn)多種模式的治療，增加神經(jīng)元存活和改善ICH后的臨床預(yù)后。

［1］Qureshi AI，Mendelow AD，Hanley DF.Intracerebral haemorrhage［J］.Lancet，2009，373：1632－1644.

［2］Lapchak PA，Araujo DM.Advances in hemorrhagic stroke therapy：conventional and novel approaches［J］.Expert Opin Emerg Drugs，2007，12：389－406.

［3］Xue M，Yong VW.Matrix metalloproteinases in intracerebral haemorrhage［J］.Neurol Res，2008，30：775－782.

［4］Arumugam T，Woodruff T，Lathia J，et al.Neuroprotection in stroke by complement inhibition and immunoglobulin therapy.Neuroscience，2009，158：1074－1089.

［5］Hua Y，Keep R，Hoff J，et al.Brain injury after in intracerebral haemorrhage：the role of thrombin and iron［J］.Stroke，2007，38：759－767.

［6］Zhao X，Song S，Sun G，et al.Neuroprotective role of haptoglobin after in intracerebral haemorrhage［J］.J Neurosci，2009，29：15819－15827.

［7］Okauchi M，Hua Y，Keep RF，et al.Deferoxamine treatment for intracerebral haemorrhage in aged rats：therapeutic time window and optimal duration［J］.Stroke，2010，41：373－382.

［8］Sinn DI，Lee ST，Chu K，et al.Combined neuroprotective effects of celecoxib and mamantine in experimental intracerebral hemorrhage［J］.Neurosci Lett，2007，411：238－242.

［9］Chen RJ，Chen I，Regan RF，et al.Minocyclin attenuates iron neurotoxicity in cortical cell cultures［J］.Biochem Biophys Res Commun，2009，386：322－326.

［10］Yenari MA，Xu L，Tang XN，et al.Microglia potentiate damage to blood brain barrier constituents：improvement by minocycline in vivo and in vitro［J］.Stroke，2006，37：1087－1093.

［11］Mayne M，Ni W，Yan HJ，et al.Antisense oligodeoxynucleotide inhibition of tumor necrosis factor－αexpression is neuroprotective after intracerebral hemorrhage［J］.Stroke，2001，32：240－248.

［12］Sinn DI，Kim SJ，Chu K，et al.Valproic acid mediated neuroprotection in intracerebral haemorrhage via histone deacetylase inhibition and transcriptional activation［J］.Neurobiol Dis，2007，26：464－472.

［13］Michel MD，Bonny C，Hirt L.c－Jun N－terminal kinase pathway inhibition in intracerebral hemorrhage［J］.Cerebrovasc Dis，2010，29：564－570.

［14］Thiex R，Weis J，Krings T，et al.Addition of intravenous N－methyl－D－aspartate receptor antagonists to local fibrinolytic therapy for the optimal treatment of experimental intracerebral hemorrhage［J］.J Neurosurg，2007，106：314－320.

［15］Cadichon SB，Le HM，Wright DA，et al.Neuroprotective effects of the surfactant poloxamer188in a model of intracerebral hemorrhage in rats［J］.J Neurosurg，2007，106：36－40.

［16］Grasso G，Graziano F，Sfacteria A，et al.Neuroprotective effects of erythropoietin and darbepoetinαafter experimental intracerebral hemorrhage［J］.Neurosurgery，2009，65：763－769.

［17］Keep RF，Xi G，Hua Y，et al.The deleterious or beneficial effects of different agents，think small，or is hematoma size important［J］.Stroke，2005，36：1594－1596.

［18］Wasserman JK，Yang H，Schlichter LC.Glial responses，neuron death and lesion resolution intracerebral hemorrhage in young vs aged rats［J］.Eur J Neurosci，2008，28：1316－1328.

［19］Maclellan CL，Silasi G，Poon CC，et al.Intracerebral hemorrhage models in rat：Comparing collagenase to blood infusion［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2008，28：516－525.