PPARγ激動(dòng)劑對腦缺血再灌注損傷保護(hù)作用的研究進(jìn)展

孫 軍 劉開祥

桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 桂林 541002

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床觀察中發(fā)現(xiàn)PPARγ激動(dòng)劑對腦缺血有保護(hù)作用,因此,進(jìn)一步研究PPARγ激動(dòng)劑的用途及作用機(jī)制,并以PPARγ作為藥物作用靶點(diǎn),對擴(kuò)大藥物治療范圍及尋找新的腦血管病治療方法具有重要意義。

1 PPARγ激動(dòng)劑概述

PPARs屬于核受體超家族成員,維生素D、甲狀腺激素、蛻化素、維甲酸和孤兒受體等均為此家族成員[1]。在哺乳動(dòng)物中,PPAR以三種亞型PPARα、PPAR β/δ、PPA Rγ存在。在成人大腦神經(jīng)元細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞中,PPAR的三種亞型均有表達(dá),定位大多在細(xì)胞核上[2]。在三種亞型中,PPA Rγ的主要作用包括參與脂質(zhì)和葡萄糖的代謝,提高胰島素敏感性,促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化等[3]。但近年來發(fā)現(xiàn)PPA Rγ生理功能除涉及能量代謝外,同時(shí)還具有抑制炎癥反應(yīng)和抑制炎性因子表達(dá)的作用。目前,已有大量研究證明,PPARγ激動(dòng)劑可降低炎癥反應(yīng),減少自由基損傷等,并被證實(shí)對腦缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用。

2 腦缺血再灌注損傷的機(jī)制

腦缺血時(shí)存在缺血性腦損傷與再灌注引起的腦損傷。急性局灶性腦缺血病灶由中心壞死區(qū)(血流量0～5%)及周圍的缺血半暗帶(血流量5%～15%)組成。目前缺血性腦血管疾病治療的主要目標(biāo)就是挽救缺血半暗帶區(qū)神經(jīng)細(xì)胞并恢復(fù)其功能[4]。腦缺血及再灌注損傷的病理生理過程極為復(fù)雜,研究表明,其發(fā)生機(jī)制與炎癥反應(yīng)、自由基過度產(chǎn)生及“瀑布式”連鎖反應(yīng)、鈣離子(Ca2+)超載、酸中毒、能量代謝紊亂、興奮性氨基酸(EAA)的細(xì)胞毒性及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的毒性作用等一系列變化有關(guān)[5]。其中研究最多的是炎癥反應(yīng)。另外,有研究表明,腦缺血再灌注損傷時(shí)神經(jīng)元和星形質(zhì)細(xì)胞中調(diào)節(jié)細(xì)胞存活與死亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被激活。當(dāng)前發(fā)現(xiàn)腦缺血再灌注損傷可能與多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。

3 PPARγ激動(dòng)劑對腦缺血再灌注損傷的影響

目前,研究證明PPARγ激動(dòng)劑對腦缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用,能明顯減少腦缺血再灌注損傷后腦梗死的體積,減輕神經(jīng)功能缺損情況。最近有報(bào)道稱[6],在2組患有2型糖尿病同時(shí)并發(fā)卒中的患者中,其中給予噻唑烷二酮類PPARγ激動(dòng)劑吡格列酮和羅格列酮治療組的神經(jīng)康復(fù)功能預(yù)后較對照組好。Di等[7]在大鼠海馬細(xì)胞缺血再灌注6 h時(shí)發(fā)現(xiàn)PPARγ在mRNA和蛋白水平表達(dá)均降低,并認(rèn)為這和腦損傷程度有關(guān)。然而,PPARγ激動(dòng)劑可促進(jìn)缺血再灌注腦組織中PPARγmRNA和蛋白的表達(dá),且干預(yù)劑量增加的同時(shí),伴隨PPA Rγ表達(dá)的進(jìn)一步增加,其所呈現(xiàn)出的對缺血腦組織的保護(hù)作用也進(jìn)一步增強(qiáng)[8]。關(guān)于PPA R γ激動(dòng)劑對腦缺血再灌注損傷保護(hù)作用的機(jī)制研究較多,主要集中在以下幾個(gè)方面。

3.1 PPARγ激動(dòng)劑對炎癥因子的影響 研究發(fā)現(xiàn)在腦缺血再灌注損傷時(shí),PPARγ激動(dòng)劑可降低炎癥因子的表達(dá)。Kaundal等[9]認(rèn)為,非噻唑烷二酮類PPARγ激動(dòng)劑GW1929可通過減少腫瘤壞死因子α和IL-6水平及基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的免疫反應(yīng),減少細(xì)胞凋亡DNA片段及減少炎癥反應(yīng),改善腦缺血再灌注損傷引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷。郭金濤等[10]認(rèn)為,PPAR γ激動(dòng)劑對大鼠腦缺血再灌注損傷有一定保護(hù)作用,其作用機(jī)制與降低腦組織中IL-1β、IL-6和TNF-α含量有關(guān)。我們在對局灶性腦缺血再灌注損傷大鼠模型的研究中也發(fā)現(xiàn)PPARγ激動(dòng)劑吡咯列酮對大鼠腦缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用,同時(shí)發(fā)現(xiàn)其與降低缺血再灌注時(shí)腦內(nèi)及血液內(nèi)IL-6含量有關(guān)。以上研究說明,PPARγ激動(dòng)劑對腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用與降低炎癥反應(yīng)有極其密切的關(guān)系。

3.2 PPARγ激動(dòng)劑的抗自由基抗氧化作用 有一些研究認(rèn)為[11],PPARγ激動(dòng)劑對大鼠腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用機(jī)制與用藥后腦組織中超氧化物歧化酶(SOD)的活性增強(qiáng)有關(guān),腦組織中一氧化氮合酶iNOS活性受到抑制、NO和丙二醛(MDA)含量降低,使缺血再灌注時(shí)的氧化損傷減輕。研究發(fā)現(xiàn)[12],在短暫性局部缺血前,用吡格列酮加飲食喂養(yǎng)3 d的老鼠比對照組神經(jīng)系統(tǒng)功能評分高,梗死面積小,并認(rèn)為抗氧化物酶Cu/Zn SOD上調(diào)可能是吡格列酮在局部缺血后對神經(jīng)保護(hù)的潛在機(jī)制?？棺杂苫鶕p傷及抗氧化損傷可能是PPARγ激動(dòng)劑發(fā)揮對腦缺血再灌注損傷保護(hù)作用的機(jī)制。

3.3 PPARγ激動(dòng)劑對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響 研究發(fā)現(xiàn)[13],TZDs類PPARγ激動(dòng)劑能抑制包括iNOS、TNF-α、M MP-9在內(nèi)的多種炎性蛋白質(zhì)在巨噬細(xì)胞中的表達(dá),而且也能阻礙某些促炎癥轉(zhuǎn)錄因子的誘導(dǎo)作用,這些轉(zhuǎn)錄因子包括NF-κ B、AP-1、STAT s。有研究顯示,在短暫性頸總動(dòng)脈阻塞后,靜脈注射吡格列酮或羅格列酮能減少氧化應(yīng)激、減少COX-2表達(dá)、減弱M APK和NF-κ B的活性,從而起到腦保護(hù)作用。在體外培養(yǎng)的有活性的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中,研究發(fā)現(xiàn),羅格列酮和15 d-PGJ2能抑制STAT1、STAT3、JAK1、JAK2的磷酸化[14]。研究證實(shí),腦缺血再灌注損傷與神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān),但目前有關(guān)PPARγ激動(dòng)劑對腦缺血再灌注損傷時(shí)所引起的細(xì)胞損傷及凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響方面的研究并不多。

4 結(jié)論與展望

雖然越來越多的研究證實(shí)了PPARγ激動(dòng)劑在腦卒中后腦保護(hù)過程中的明顯作用,但針對轉(zhuǎn)錄因子的治療目前仍處于起步階段。一些可以防止炎癥相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子啟動(dòng)的小分子由于不良反應(yīng)少,臨床應(yīng)用的前景十分廣闊。進(jìn)行大規(guī)模的PPARγ激動(dòng)劑的臨床試驗(yàn),對其有效性和安全性的評價(jià)作用重大。另外,Ji等[15]觀察了吡咯列酮干預(yù)對小角質(zhì)細(xì)胞缺血再灌注的影響,發(fā)現(xiàn)在缺血再灌注損傷6周時(shí),藥物對病灶及神經(jīng)細(xì)胞功能不再產(chǎn)生影響。因此,針對這類藥物對神經(jīng)保護(hù)的遠(yuǎn)期結(jié)果需要進(jìn)一步的研究。同時(shí),我們認(rèn)識到細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腦缺血再灌注損傷關(guān)系密切。通過確定這些轉(zhuǎn)錄因子在動(dòng)物模型中的共同激活和調(diào)制器,明確轉(zhuǎn)錄因子與炎癥及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間的關(guān)系及每條通路的作用環(huán)節(jié),猜想可以針對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù),從而制定出更加具體的干預(yù)治療方案,也可以為腦缺血再灌注損傷發(fā)生機(jī)制的闡明和臨床治療提供一定的理論基礎(chǔ)。

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