脂肪干細(xì)胞應(yīng)用于脂肪移植的新進(jìn)展

羅旋 綜述 王琳 范志宏 審校

脂肪干細(xì)胞應(yīng)用于脂肪移植的新進(jìn)展

羅旋 綜述 王琳 范志宏 審校

脂肪干細(xì)胞（Adipose derived stem cells，ADSC）具有多向分化和自我復(fù)制能力，逐漸成為損傷修復(fù)及再生醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。ADSC能夠分化為脂肪細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞，可分泌細(xì)胞因子，促進(jìn)血管新生，改善炎癥損傷的微環(huán)境，并抑制細(xì)胞凋亡。在脂肪移植中應(yīng)用脂肪干細(xì)胞，可以明顯降低移植后脂肪組織的液化吸收，減少不良反應(yīng)發(fā)生率，提高遠(yuǎn)期療效。

脂肪干細(xì)胞脂肪移植血管新生微環(huán)境

自體脂肪組織作為軟組織填充物不發(fā)生免疫排斥反應(yīng)，并且質(zhì)地自然、獲取容易，然而脂肪細(xì)胞液化吸收、組織纖維囊形成等問(wèn)題一直未能解決。以往的研究主要采用優(yōu)化手術(shù)操作技巧、增加漂洗、低溫保護(hù)等措施，以降低脂肪組織的損傷，但沒(méi)能從根本上解決移植物損傷嚴(yán)重、存活困難的問(wèn)題。脂肪干細(xì)胞的引入，給脂肪移植后的組織存活帶來(lái)革命性的改進(jìn)。由于具有自我復(fù)制能力和多向分化潛能，能分泌多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，脂肪干細(xì)胞添加到移植物中，大大提高了脂肪細(xì)胞移植后的存活率，降低了壞死、液化、纖維化、鈣化等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

吸脂術(shù)的出現(xiàn)使大量脂肪組織的獲得成為可能，然而負(fù)壓吸引和機(jī)械損傷使成熟脂肪細(xì)胞破裂和壞死明顯增加，并且抽吸出的脂肪組織相比切取的脂肪組織，缺少了結(jié)締組織、血管等成份，其脂肪干細(xì)胞的獲得量是切取脂肪組織獲得量的一半[1]。大量脂肪干細(xì)胞留在供區(qū)，只有少數(shù)脂肪干細(xì)胞隨成熟脂肪細(xì)胞團(tuán)塊被注射到受區(qū)。Matsumoto等把同一供者來(lái)源的脂肪抽吸物與切取的完整脂肪組織相比較，抽吸物中的脂肪干細(xì)胞數(shù)較切取的脂肪組織中少（48±13）%。另有學(xué)者將添加了脂肪干細(xì)胞的顆粒脂肪和單純顆粒脂肪，分別注射到免疫缺陷小鼠皮下，4周后，添加脂肪干細(xì)胞組的移植物體積比單純顆粒脂肪移植組平均高35%，且移植后組織中血管密度顯著增加[2]?；谝陨辖Y(jié)果可知，吸脂術(shù)中得來(lái)的脂肪因缺乏完整脂肪組織中的干細(xì)胞及基質(zhì)成分，難以在移植后長(zhǎng)期存活。Yoshimura等利用富含脂肪干細(xì)胞的基質(zhì)血管成份（Stromal vascular fraction，SVF）添加到移植的脂肪組織中，提高了移植物中干細(xì)胞的比例，稱為細(xì)胞輔助的脂肪移植（Cell assisted lipo-transfer，CAL）。在自體脂肪移植隆乳術(shù)中，初始注射脂肪體積平均270 mL，兩個(gè)月時(shí)為100～200 mL；40名受試者中除4人出現(xiàn)纖維囊或鈣化形成，絕大多數(shù)人對(duì)手術(shù)結(jié)果很滿意[3]。該結(jié)果揭示了脂肪干細(xì)胞在顆粒脂肪移植中的應(yīng)用前景。

1 脂肪干細(xì)胞的表型特征

目前，脂肪干細(xì)胞的分離、富集多是采取膠原酶消化皮下脂肪，獲得一個(gè)混雜的細(xì)胞群體——SVF，再利用細(xì)胞表面分子分選，或通過(guò)體外培養(yǎng)傳代，獲得較純的脂肪干細(xì)胞[4]。因此，對(duì)細(xì)胞的表型分析可用于脂肪干細(xì)胞的純化和鑒定。

目前還沒(méi)有一個(gè)單一的分子能夠作為脂肪干細(xì)胞的特異性表型，公認(rèn)的脂肪干細(xì)胞表面表達(dá)量較高的分子有：基質(zhì)相關(guān)標(biāo)志（CD29、CD44），間充質(zhì)標(biāo)志（CD73、CD90）等[5]，而SVF中混雜的其他細(xì)胞標(biāo)志，如血管內(nèi)皮細(xì)胞（CD31）、管壁細(xì)胞（CD140）、單核細(xì)胞（CD14）、巨噬細(xì)胞（CD11）、造血細(xì)胞（CD45）、紅細(xì)胞（Ter119）、淋巴細(xì)胞（CD3、CD4、CD8、CD19）等均呈陰性表達(dá)[6-10]。

分離的原代脂肪干細(xì)胞，經(jīng)體外培養(yǎng)傳代3次后，表型會(huì)有所變化。CD34是一種黏附分子，在介導(dǎo)細(xì)胞間黏附時(shí)發(fā)揮重要作用，還參與造血干細(xì)胞的運(yùn)輸、定植，參與炎癥反應(yīng)及淋巴細(xì)胞的歸巢，被認(rèn)為是干細(xì)胞和祖細(xì)胞多向分化潛能的標(biāo)志之一。在未經(jīng)體外培養(yǎng)的脂肪干細(xì)胞表面高表達(dá)，傳代3次后表達(dá)消失，然而CD34的表達(dá)與否對(duì)脂肪干細(xì)胞的分化活性沒(méi)有影響[9-14]。CD105是一種內(nèi)皮糖蛋白，也被視為多向分化潛能的標(biāo)志，其表達(dá)隨著體外培養(yǎng)傳代次數(shù)的增加而逐漸上調(diào)[15]。

另外，脂肪干細(xì)胞表面還發(fā)現(xiàn)了一些分子，雖不像上述分子表達(dá)量高，但反映了脂肪干細(xì)胞的間充質(zhì)來(lái)源和其在組織中基質(zhì)血管旁的定位。這些分子包括：間充質(zhì)標(biāo)志（CD10、CD13）[5，11]，細(xì)胞間黏附分子（CD54），血管細(xì)胞黏附分子（CD59、CD146）[6]，白細(xì)胞活化黏附因子（纖連蛋白、內(nèi)皮粘液素、平滑肌特異性α肌動(dòng)蛋白、鈣調(diào)蛋白、鈣結(jié)合蛋白、波形蛋白等[16]）。極少數(shù)（＜10%）脂肪干細(xì)胞表達(dá)STRO-1[10]。

2 脂肪干細(xì)胞在脂肪游離移植中的作用。

2.1 脂肪干細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞，維持移植物的體積

脂肪干細(xì)胞分化為體積較大的成熟脂肪細(xì)胞，補(bǔ)充移植過(guò)程中損傷壞死的脂肪細(xì)胞，是維持移植物體積、保證移植后長(zhǎng)期療效的關(guān)鍵。應(yīng)用激素、細(xì)胞因子等誘導(dǎo)脂肪干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化已經(jīng)實(shí)現(xiàn)。在脂肪干細(xì)胞中，CD24+的細(xì)胞被證明有較高的成脂分化能力[8]；體內(nèi)試驗(yàn)中，脂肪干細(xì)胞復(fù)合海綿狀膠原能在裸鼠體內(nèi)，經(jīng)8周時(shí)間形成脂肪樣組織[17]。向脂肪細(xì)胞分化的脂肪干細(xì)胞表達(dá)脂蛋白脂肪酶、轉(zhuǎn)錄因子aP2、過(guò)氧化物酶體增殖激活性受體-γ（Peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ）和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（Glucose transporter protein 4，Glut4）等脂肪細(xì)胞相關(guān)基因[18]。其他影響內(nèi)環(huán)境的因素，如內(nèi)外源性的生長(zhǎng)因子、氧分壓、pH值、細(xì)胞外基質(zhì)中的黏附分子、相鄰細(xì)胞的作用、生物力學(xué)因素等，都會(huì)作用于細(xì)胞，使之增殖或改變其分化能力?？梢源_定能促進(jìn)脂肪干細(xì)胞成脂分化的因素有：糖皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)激素、胰島素、前列腺素、甲狀腺激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor-1，IGF-1)等，而表皮生長(zhǎng)因子（epithelial growth factor，EGF）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）則抑制成脂分化。

2.2 脂肪干細(xì)胞促進(jìn)血管結(jié)構(gòu)的生成，增加移植物血供

成熟的脂肪細(xì)胞對(duì)缺血、缺氧很敏感，在氧分壓較低的環(huán)境中很容易發(fā)生一系列應(yīng)激性改變，如吐出胞質(zhì)中的脂滴、細(xì)胞體積逐漸縮?。徊⑶耶?dāng)氧分壓低于所能耐受的閾值?時(shí)，24 h內(nèi)就會(huì)死亡。然而，移植后受區(qū)基底組織中的毛細(xì)血管長(zhǎng)入需要7 d時(shí)間[19]，因此盡早建立血供才能減少移植后組織細(xì)胞凋亡，維持移植物的體積[20]。

脂肪組織生長(zhǎng)時(shí)，血管生成也很活躍，且是最先開始的，抑制血管生成將會(huì)導(dǎo)致脂肪組織萎縮[9]。脂肪干細(xì)胞參與血管構(gòu)建過(guò)程，已被多次證實(shí)[9，11，21-23]：Borges等將人的脂肪干細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞共同移植，能有效構(gòu)建雞的絨毛尿囊膜的微血管網(wǎng)絡(luò)，肯定了脂肪干細(xì)胞促進(jìn)血管生成的作用[20]；添加了成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）的脂肪干細(xì)胞注入鼠缺血后肢肌肉間隙，能使之耐受缺氧并保護(hù)周邊的細(xì)胞，使其在缺氧環(huán)境中減少損傷，明顯提高毛細(xì)血管血液灌流和缺血肌肉的存活率；還有研究表明，在隨意皮瓣缺血損傷動(dòng)物模型中，脂肪干細(xì)胞的注入可以使皮瓣毛細(xì)血管密度增加，血液灌流增加，成活率提高[9，24]；Ebrahimian等[25]的皮膚創(chuàng)傷修復(fù)研究中，脂肪干細(xì)胞的應(yīng)用提高了創(chuàng)傷后皮膚血液灌流以及毛細(xì)血管密度。

2.2.1 脂肪干細(xì)胞分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞，形成血管結(jié)構(gòu)

Amos等[26]的實(shí)驗(yàn)表明，未分化的脂肪干細(xì)胞不表達(dá)任何內(nèi)皮細(xì)胞表面標(biāo)志，接種于基質(zhì)上培養(yǎng)會(huì)呈現(xiàn)類似血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)的多角形。在內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)添加劑（Endothelial cell growth supplement，ECGS）和生物剪切力的協(xié)同作用下，脂肪干細(xì)胞重新排列，攝取乙酰化低密度脂蛋白（acLDL），表達(dá)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面標(biāo)志CD31和血管干細(xì)胞相關(guān)分子，如血小板源性生長(zhǎng)因子（Platelet derived growth factor-BB，PDGFBB）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子165（Vascular endothelial growth factor-165，VEGF-165）；還表達(dá)周細(xì)胞表面標(biāo)志，如平滑肌α肌動(dòng)蛋白、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞抗原2。雖然未能檢測(cè)到表達(dá)一氧化氮合成酶（Nitric oxide synthase，eNOS）、血管假性血友病因子（Von Willebrand factor，vWF）[25，27]，但足以說(shuō)明脂肪干細(xì)胞經(jīng)過(guò)一定的環(huán)境誘導(dǎo)可以向內(nèi)皮細(xì)胞分化。

2.2.2 脂肪干細(xì)胞通過(guò)旁分泌作用促進(jìn)血管新生

大多數(shù)脂肪干細(xì)胞注入受區(qū)后定位于毛細(xì)血管周圍，而不是參與其構(gòu)成；脂肪干細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)可見(jiàn)脂肪干細(xì)胞聚集在血管周圍，緊貼血管壁，同時(shí)血管伸出新芽，聯(lián)結(jié)成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的能力明顯增強(qiáng)[5]；脂肪干細(xì)胞的條件培養(yǎng)液使體外培養(yǎng)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞存活率從50%提高到100%。以上現(xiàn)象提示，未分化的脂肪干細(xì)胞在促進(jìn)血管新生和穩(wěn)定血管結(jié)構(gòu)的過(guò)程中，主要以旁分泌形式發(fā)揮作用[12，28-29]。脂肪干細(xì)胞本身就能較高水平地分泌血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Hepatocyte growth factor，HGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β），少量分泌粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落細(xì)胞刺激因子（Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Basic fibroblast growth factor，bFGF）等促進(jìn)血管生成、抗凋亡的生長(zhǎng)因子。在缺氧的環(huán)境中，脂肪干細(xì)胞被激活而分泌更多的VEGF[9]，發(fā)揮抗缺血、抗炎修復(fù)功能。脂肪干細(xì)胞還可以分泌胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（Insulin like growth factor-1，IGF-1）[30]，除能抑制細(xì)胞凋亡[5]，還有動(dòng)員內(nèi)皮祖細(xì)胞（Endothelial progenitor cells，EPCs）等作用[31]，促進(jìn)血管生成。脂肪干細(xì)胞分泌的其他活性因子也具有抗炎修復(fù)能力，包括炎癥因子：IL-6、IL-8、IL-11、IL-17；細(xì)胞趨化因子：?jiǎn)魏思?xì)胞趨化蛋白1和2、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（Macrophage colony-stimulating factor，MCSF）等[5]，對(duì)血管生成起著輔助的協(xié)同作用。

2.3 脂肪干細(xì)胞調(diào)節(jié)受損組織局部微環(huán)境

脂肪細(xì)胞在移植到受區(qū)后幾個(gè)月內(nèi)就會(huì)死亡，由新生的脂肪細(xì)胞取代，所以建立有利于組織生存的微環(huán)境對(duì)于移植后的修復(fù)和重建至關(guān)重要。脂肪干細(xì)胞可以分泌一系列細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子到周圍組織液中，調(diào)節(jié)組織微環(huán)境，形成有利于干細(xì)胞生長(zhǎng)的微環(huán)境——“干細(xì)胞巢”，招募來(lái)自于受體的內(nèi)源性干細(xì)胞到達(dá)靶點(diǎn)，并使其向所需要的特定組織細(xì)胞定向分化。脂肪干細(xì)胞本身能夠耐受缺氧，同時(shí)在缺氧的環(huán)境中還能釋放抗氧化物質(zhì)、自由基清除劑、分子伴侶、熱休克蛋白等，清除受損局部的細(xì)胞毒性物質(zhì)，促進(jìn)尚存活的細(xì)胞復(fù)蘇，在脂肪移植后形成有利于組織細(xì)胞存活和功能維持的微環(huán)境[4]。

3 脂肪干細(xì)胞應(yīng)用于顆粒脂肪移植技術(shù)中的發(fā)展及展望

在顆粒脂肪移植技術(shù)中添加脂肪干細(xì)胞，能夠明顯減少脂肪液化吸收，改善長(zhǎng)期效果。首先，脂肪干細(xì)胞能夠分化為脂肪細(xì)胞，補(bǔ)充因損傷而減少的脂肪細(xì)胞數(shù)量；其次，脂肪干細(xì)胞分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過(guò)旁分泌促進(jìn)血管新生，促進(jìn)血供恢復(fù)；此外，脂肪干細(xì)胞通過(guò)旁分泌作用，調(diào)整組織局部微環(huán)境，減少細(xì)胞損傷，提高移植后組織細(xì)胞存活率，使得脂肪游離移植的長(zhǎng)期效果更穩(wěn)定。

雖然已有早期的臨床實(shí)驗(yàn)初步證明，在顆粒脂肪移植中添加脂肪干細(xì)胞可以有效提高成活率，改善不良反應(yīng)，提高長(zhǎng)期效果[3]。然而，移植物中干細(xì)胞與脂肪組織的最佳比例及脂肪細(xì)胞與脂肪干細(xì)胞之間的相互作用和轉(zhuǎn)歸等，還有待進(jìn)一步研究。

相比SVF，傳代培養(yǎng)的脂肪干細(xì)胞抗原性減弱，當(dāng)與異體外周單核細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，不會(huì)刺激混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)，提示脂肪干細(xì)胞在體內(nèi)不會(huì)引起細(xì)胞毒T細(xì)胞反應(yīng)[13，32-33]，即脂肪干細(xì)胞有一定的免疫抑制能力，然而脂肪干細(xì)胞在臨床實(shí)踐中是否能夠用于同種異體移植，以及長(zhǎng)期應(yīng)用是否具有成瘤性等安全問(wèn)題，還有待更多更深入的研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證[4]。

在機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育到衰老過(guò)程中，干細(xì)胞的數(shù)目逐漸減少，多向分化的活性逐漸減弱[34]，所以，如同建立臍帶血干細(xì)胞庫(kù)一樣，建立脂肪干細(xì)胞庫(kù)，及時(shí)將脂肪干細(xì)胞保存起來(lái)，可能是再生醫(yī)學(xué)今后發(fā)展的趨勢(shì)。

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Application of Adipose Derived Stem Cells in Autologous Fat Transplantation

Adipose derived stem cells;Autologous lipo-transfer;Angiogenesis;Microenvironment

R622+.9

B

1673－0364（2011）03－0171－04

LUO Xuan,WANG Lin,FAN Zhihong.
Department of Plastic Surgery,Renji Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200127,China. Corresponding author：FAN Zhihong(E-mail：renji_plastic@vip.163.com).

2011年2月3日，

2011年3月11日）

10.3969/j.issn.1673-0364.2011.03.015

200127上海市上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院整形外科。

范志宏（E-mail：renji_plastic@vip.163.com）。

【Summary】Adipose derived stem cells(ADSC)is an ideal source for regenerative medicine and tissue engineering,owing to its multipotential differentiation and self-replicating ability.ADSC can differentiate into fat cells and vascular endothelial cells.It can secrete cell factors,promote angiogenesis,improve the environment of inflammatory lesions,and inhibit cell apoptosis.Application of ADSC in autologous lipo-transfer has the advantages:reduction of the liquefaction and absorption of adipose tissue after transplantation,minimal adverse reactions,and long-term outcomes.