力學(xué)刺激下Wnt信號(hào)通路在促進(jìn)成骨分化中作用的研究進(jìn)展

吳玉瓊 綜述 房兵 江凌勇 審校

·綜述·

力學(xué)刺激下Wnt信號(hào)通路在促進(jìn)成骨分化中作用的研究進(jìn)展

吳玉瓊 綜述 房兵 江凌勇 審校

Wnt信號(hào)通路在骨形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用，主要表現(xiàn)為對(duì)骨組織中成骨分化等功能的調(diào)節(jié)。研究表明，激活Wnt信號(hào)可增強(qiáng)成骨特異性基因的表達(dá)，促進(jìn)骨形成；機(jī)械力學(xué)刺激在促進(jìn)骨骼的發(fā)育及維持良好的骨骼形態(tài)方面具有關(guān)鍵作用。本文就Wnt信號(hào)通路參與力學(xué)刺激下骨向分化的調(diào)節(jié)進(jìn)行綜述。

Wntβ-連環(huán)蛋白成骨分化機(jī)械應(yīng)變

Wnts是一類參與到細(xì)胞生物進(jìn)程（如胚胎發(fā)育、骨骼形成及腫瘤發(fā)生等）的蛋白家族。Wnt信號(hào)通路在進(jìn)化上高度保守，從線蟲(chóng)、果蠅到高等脊椎動(dòng)物中都發(fā)現(xiàn)了該通路的存在。很多研究表明，Wnt信號(hào)通路在細(xì)胞分化與增殖過(guò)程中起重要作用。本文就Wnt信號(hào)通路在機(jī)械力學(xué)刺激下骨向分化中的作用進(jìn)行綜述。

1 Wnt信號(hào)通路概述

Wnt基因是鼠類乳腺癌病毒誘導(dǎo)的小鼠乳腺癌中克隆出的一種原癌基因，由Nusse等[1]報(bào)道并稱為int-1基因，與1973年Sharma報(bào)道的果蠅的無(wú)翅基因Wingless（wg）為同源基因，故將兩者合并命名為Wnt。目前，發(fā)現(xiàn)Wnt蛋白家族至少有19種分泌型糖蛋白，根據(jù)其轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的差異，將Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑分為經(jīng)典Wnt信號(hào)通路、Wnt/PCP通路（planner cell polarity pathway）和Wnt/Ca2+通路。

1.1 經(jīng)典Wnt信號(hào)通路

經(jīng)典Wnt信號(hào)通路又稱β-catenin依賴性通路，該通路是由Wnt糖蛋白與分泌型卷曲蛋白受體（Secreted Frizzledrelated proteins，sFRP）和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（LRP）-5/6的結(jié)合而被激活的。sFRP為細(xì)胞膜表面的一類具有7次跨膜結(jié)構(gòu)的受體蛋白，與細(xì)胞表面的另一類單跨膜蛋白LRP-5/6受體共同組成配體Wnt的特異結(jié)合靶點(diǎn)。

在無(wú)Wnt信號(hào)的情況下，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的β-catenin和大腸腺瘤息肉蛋白（APC）、骨架蛋白Axin、酪氨酸激酶（Casein kinase，CK）-1和糖原合成激酶（GSK-3β）形成一個(gè)多蛋白的β-catenin降解復(fù)合物，其中的CK-1和GSK-3β可將βcatenin氨基端Ser/Thr磷酸化[2]，使得胞質(zhì)內(nèi)的β-catenin維持在較低的濃度，Wnt信號(hào)通路處于關(guān)閉狀態(tài)。

當(dāng)外界環(huán)境改變，誘導(dǎo)Wnt大量生成時(shí)，Wnt與sFRP及LRP-5/6的特異結(jié)合能夠激活細(xì)胞內(nèi)含有PDZ結(jié)構(gòu)域的散亂蛋白（Dishevelled，Dvl），Dvl釋放信號(hào)抑制GSK3對(duì)β-catenin的降解活性，導(dǎo)致大量的β-catenin在胞漿中穩(wěn)定積累，并進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)激活淋巴增強(qiáng)因子（Lymphoid enhancerbinding factor，LEF）與T細(xì)胞因子（T cell-specific factor，TCF）的轉(zhuǎn)錄活性，啟動(dòng)靶基因轉(zhuǎn)錄，如c-myc、cyclin D1等的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖和活化[3]。該通路的Wnt蛋白有Wnt1、Wnt3a、Wnt8a、Wnt10b等。

1.2 非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路

Wnt/PCP通路和Wnt/Ca2+通路因不通過(guò)β-catenin積聚的方式發(fā)揮作用，所以又稱為非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路，它包括Wnt5a、Wnt7a和Wnt11等蛋白。前者是通過(guò)激活小G蛋白、Jun N-末端激酶（JNK）和Rho激酶，促進(jìn)肌動(dòng)蛋白骨架的變化；后者是在Wnt5a等與FZ受體結(jié)合后，使細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的G蛋白分解為3個(gè)亞單位，α、β和γ。Gα激活磷酸二酯酶，抑制細(xì)胞內(nèi)周期性的CGMP活化。Gβ/γ復(fù)合體激活磷脂酶C，將4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP-2)水解為IP3和DAG，IP3增加細(xì)胞內(nèi)鈣水平，激活神經(jīng)鈣蛋白和活化各種依賴鈣離子的蛋白，從而引起細(xì)胞內(nèi)的生物效應(yīng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝活動(dòng)。神經(jīng)鈣蛋白通過(guò)激活TCF，負(fù)性調(diào)節(jié)β-catenin依賴性通路或刺激細(xì)胞遷移[4－5]。

對(duì)Wnt信號(hào)通路的研究結(jié)果已有所改變。曾有文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)典和非經(jīng)典Wnt通路通路可促進(jìn)人骨髓基質(zhì)干細(xì)胞增殖，抑制成骨分化[7]。近期的研究提示，Wnt可直接影響多潛能的前體細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化的過(guò)程。穩(wěn)定表達(dá)Wnt1、Wnt3a可促進(jìn)C3H10T1/2（小鼠胚胎間充質(zhì)干細(xì)胞系）的增殖，增強(qiáng)成骨細(xì)胞早期分化標(biāo)志物堿性磷酸酶(ALP)的分泌活性，其他與成骨細(xì)胞分化相關(guān)的標(biāo)志，如Runx2、骨鈣素和Ⅰ型膠原蛋白等卻基本不受影響[8]。這說(shuō)明Wnts能促進(jìn)前體成骨細(xì)胞的生長(zhǎng)和成骨細(xì)胞的早期分化。

2 機(jī)械刺激對(duì)Wnt信號(hào)通路在成骨分化中的調(diào)控作用

骨骼系統(tǒng)的主要功能是為生物體的活動(dòng)提供穩(wěn)定的支架，它時(shí)刻承擔(dān)著生物體運(yùn)動(dòng)所形成的載荷。目前，系統(tǒng)研究力學(xué)刺激對(duì)骨細(xì)胞的作用是建立在體外特定裝置下細(xì)胞培養(yǎng)基礎(chǔ)上的。

2.1 體外生物力學(xué)裝置

研究機(jī)械刺激對(duì)骨細(xì)胞的作用機(jī)制，關(guān)鍵在于創(chuàng)建一種體外細(xì)胞受力裝置，可較好地模擬體內(nèi)細(xì)胞所處的生物力學(xué)微環(huán)境。目前，常見(jiàn)的體外力學(xué)裝置可分為流體剪切應(yīng)力系統(tǒng)、張應(yīng)力系統(tǒng)、靜壓應(yīng)力系統(tǒng)等。

骨組織在載荷狀態(tài)下，會(huì)在組織間隙內(nèi)產(chǎn)生液體的流動(dòng)（Interstitial fluid flow，IFF）[9]。當(dāng)施以外力時(shí)，液體從高應(yīng)變區(qū)流向低應(yīng)變區(qū)，骨組織中的各類細(xì)胞就持續(xù)地暴露于這種由于液體流動(dòng)而造成的剪切應(yīng)力中。采用分子示蹤技術(shù)發(fā)現(xiàn)，載荷誘導(dǎo)的IFF是維持骨細(xì)胞代謝和骨組織塑形所必須的條件。張應(yīng)力系統(tǒng)通過(guò)對(duì)培養(yǎng)基的作用來(lái)達(dá)到對(duì)黏附細(xì)胞的牽張作用，以模擬體內(nèi)牽張力通過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)傳遞到骨細(xì)胞的現(xiàn)象。流體靜壓力模型包括正性壓力模型和負(fù)性壓力模型（利用真空的抽吸作用），一直被用作組織或細(xì)胞感受壓力刺激的研究。

體外加力裝置多種多樣，刺激強(qiáng)度、頻率和作用時(shí)間等都將對(duì)細(xì)胞的增殖和分化產(chǎn)生不同的影響，能真實(shí)地模擬體內(nèi)細(xì)胞所處的生物力學(xué)微環(huán)境，并導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)改變。

2.2 機(jī)械力刺激成骨過(guò)程中的Wnt通路

Arnsdorf等[9]通過(guò)對(duì)β-catenin的轉(zhuǎn)位誘導(dǎo)和Wnt蛋白表達(dá)的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)潛在的機(jī)械刺激可調(diào)節(jié)小鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源C3H10T1/2中的Wnt經(jīng)典和非經(jīng)典信號(hào)通路。免疫染色等技術(shù)也證實(shí)，流式應(yīng)力誘導(dǎo)β-catenin在核內(nèi)積聚，促進(jìn)TCF/LEF基因表達(dá)，并上調(diào)Wnt相關(guān)蛋白的表達(dá)。在機(jī)械誘導(dǎo)的成骨分化中，β-catenin和Wnt5a都可上調(diào)Runx2的表達(dá)。其中，Wnt5a在Runx2的表達(dá)上調(diào)中是必須的，并決定酪氨酸受體激酶Ror2是否參與。此外，通過(guò)對(duì)調(diào)控β-catenin信號(hào)和入核的分子進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)合并Ror2和RhoA的非經(jīng)典Wnt5a信號(hào)及N-鈣粘蛋白調(diào)節(jié)β-catenin信號(hào)對(duì)機(jī)械誘導(dǎo)成骨分化是非常必要的。

骨保護(hù)素（Osteoprotegerin，OPG）作為RANKL的拮抗受體，可抑制破骨細(xì)胞形成及骨吸收。Yu等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)械拉伸力可促進(jìn)C2C12細(xì)胞中的骨保護(hù)素穩(wěn)定表達(dá)，成骨標(biāo)記基因骨鈣素和ALP的表達(dá)在牽拉24 h后呈現(xiàn)短暫下降，在48 h后重新回到正常水平。阻斷非經(jīng)典Wnt通路時(shí)，骨保護(hù)素的表達(dá)受到明顯抑制，并且機(jī)械拉伸誘導(dǎo)的骨保護(hù)素的形成可能抑制破骨細(xì)胞（由骨髓巨噬細(xì)胞分化而來(lái)）的形成，而經(jīng)典Wnt通路并無(wú)此作用。因此，他們認(rèn)為機(jī)械拉力是通過(guò)非經(jīng)典Wnt通路來(lái)上調(diào)骨保護(hù)素的表達(dá)以促進(jìn)骨的改建。

Liedert等[11]發(fā)現(xiàn)應(yīng)力導(dǎo)致活性β-catenin水平上升，促使其在核內(nèi)積聚，增加骨橋素啟動(dòng)子TCF/LEF轉(zhuǎn)錄活性。雌激素受體（Estrogen receptor，ER）抑制劑ICI和他莫西芬可抑制ROS 17/2.8細(xì)胞中LiCl誘導(dǎo)性的β-catenin核內(nèi)定位和活化，但在敲除ER后，對(duì)大鼠細(xì)胞加力，Wnt相關(guān)基因表達(dá)下降。同時(shí)，機(jī)械壓力也可通過(guò)抑制β-GSK3，進(jìn)一步調(diào)節(jié)多種下游效應(yīng)子以調(diào)控間充質(zhì)干細(xì)胞的分化[12]。

Jansen等[13]觀察發(fā)現(xiàn)，在機(jī)械牽拉誘導(dǎo)成骨最初15 min時(shí)，β-catenin在核內(nèi)開(kāi)始積聚，但在12 h、40 h后急劇下降。并且，Wnt信號(hào)通路與ERK信號(hào)通路在機(jī)械負(fù)荷下促進(jìn)成骨的過(guò)程是兩個(gè)獨(dú)立的過(guò)程。

2.3 成骨分化中的Wnt信號(hào)通路

Wnt蛋白與細(xì)胞膜表面的LRP-5/6結(jié)合后，誘導(dǎo)其磷酸化，進(jìn)而與Axin結(jié)合，再和β-catenin-AXIN-APC-GSK3復(fù)合體結(jié)合。Liu等[14]運(yùn)用Axin2缺陷模型進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，Axin2具有調(diào)控細(xì)胞內(nèi)β-catenin分布的作用。當(dāng)Axin缺失時(shí)，β-catenin在成骨祖細(xì)胞核內(nèi)大量堆積，β-catenin與核內(nèi)的LEF/TCF轉(zhuǎn)錄子結(jié)合，促進(jìn)成骨轉(zhuǎn)錄；當(dāng)Axin2未被敲除時(shí)，β-catenin結(jié)合到胞質(zhì)的Axin依賴性降解復(fù)合體中，成骨中斷。這也說(shuō)明β-catenin在細(xì)胞內(nèi)的不同定位可調(diào)節(jié)顱骨成骨細(xì)胞的發(fā)育。Axin2的缺失所誘導(dǎo)的BMP信號(hào)通過(guò)調(diào)節(jié)β-catenin在核內(nèi)外的遷移促進(jìn)成骨分化。但是，β-catenin單倍體的缺陷卻可減少由于Axin2缺失所引起的頭顱異常。

Zhou等[15]的研究進(jìn)一步證實(shí)，經(jīng)典Wnt信號(hào)通路在干細(xì)胞早期分化方向上起重要作用。Wnt1、Wnt3a可誘導(dǎo)C3H10T1/2成骨細(xì)胞早期標(biāo)志物堿性磷酸酶（ALP）的活性。Wnt1和Wnt10b可抑制脂肪細(xì)胞的分化，Wnt3a可抑制脂肪細(xì)胞標(biāo)記物PPARr2和FABP（脂肪酸結(jié)合蛋白）在C3H10T1/2細(xì)胞中生成，促進(jìn)C3H10T1/2分化為成骨細(xì)胞。另有研究證實(shí)，Wnt信號(hào)可刺激早期成骨細(xì)胞分化，卻抑制成熟成骨細(xì)胞的礦化。此外，成骨分化可抑制內(nèi)源性Wnt信號(hào)，改變多種Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)基因的表達(dá)[16]。

另外，Wnt5a已被證明在骨髓間充質(zhì)細(xì)胞中是通過(guò)降低PPARγ誘導(dǎo)性的脂肪形成來(lái)誘導(dǎo)成骨的。類似的實(shí)驗(yàn)也證明，Wnt5a+/-小鼠的成骨細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)一定數(shù)量減少，并且骨量也相應(yīng)減少，而骨髓的脂肪細(xì)胞卻增加。有報(bào)道認(rèn)為，非經(jīng)典Wnt通路通過(guò)招募抑制性組氨酸甲基，使染色體失活而抑制PPARγ的功能[17]。

3 Wnt相關(guān)因子

3.1 LRP

LRP5和LRP6基因?qū)儆诘兔芏戎鞍资荏w（LDLR）超家族，主要功能為維持體內(nèi)膽固醇的穩(wěn)定和介導(dǎo)脂蛋白酶等大分子的細(xì)胞內(nèi)吞作用。近來(lái)發(fā)現(xiàn)LRP分子尤其是LRP5的變化與骨量和成骨細(xì)胞功能密切相關(guān)。Gong等[18]對(duì)骨質(zhì)疏松-假性神經(jīng)膠質(zhì)瘤綜合癥（Osteoporosispseudoglioma syndrome，OPPG）進(jìn)行定位候選克隆分析，證實(shí)LRP5基因突變導(dǎo)致OPPG。Little等[19]報(bào)道了因LRP5基因的第3外顯子有一堿基發(fā)生點(diǎn)突變(A－T)，導(dǎo)致了高骨量表型。說(shuō)明LRP5基因的不同突變類型可導(dǎo)致兩種截然相反的結(jié)果，即功能喪失性突變可以導(dǎo)致骨量減少，而功能獲得性突變能夠使骨量增高。

近來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，在敲除LRP5的小鼠中，腸道特異性LRP5的缺失將導(dǎo)致骨量減少。LRP5抑制Tph1表達(dá)，Tph1可限制十二指腸腸嗜鉻細(xì)胞中血清素合成酶的合成速率。降低血液中血清素（血清素是通過(guò)Htr1b和CREB來(lái)抑制成骨細(xì)胞增殖的）水平可使LRP5缺陷小鼠的骨形成及骨量恢復(fù)正常。再者，腸道特異性LRP5的活化或Tph1的失活，將導(dǎo)致骨量增加，并可預(yù)防卵巢切除后雌激素分泌減少所致的骨質(zhì)流失[20]。

3.2 sFRP

分泌型卷曲相關(guān)蛋白（Ecreted Frizzled-related proteins，sFRPS）是Wnt在細(xì)胞表面的受體，目前已發(fā)現(xiàn)10個(gè)成員，其蛋白結(jié)構(gòu)含有7個(gè)跨膜片段受體和富含半胱氨酸的N-末端，它們都擁有KTxxxW區(qū)域，并通過(guò)該區(qū)域介導(dǎo)Wnt信號(hào)。Cho等[21]研究了不同sFRP成員對(duì)成骨細(xì)胞前體細(xì)胞分化和成骨細(xì)胞凋亡的作用，發(fā)現(xiàn)C3H10T1/2細(xì)胞中不同劑量的sFRP-2和sFRP-4均可使Wnt3a誘導(dǎo)的ALP活性增加，而sFRP-1、sFRP-3卻無(wú)此作用。逆轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)sFRP-2可使維生素C和ALP活性增加。sFRP-3可增加依托泊苷誘導(dǎo)的MC3T3-E1鼠的成骨細(xì)胞凋亡。

3.3 TCF/LEF1

TCF/LEF1轉(zhuǎn)錄因子是經(jīng)典的Wnt信號(hào)細(xì)胞核內(nèi)的效應(yīng)器，是Wnt依賴信號(hào)途徑控制細(xì)胞生長(zhǎng)和死亡的靶點(diǎn)，含有高遷移基團(tuán)框的轉(zhuǎn)錄因子。β-catenin與TCF/LEF1的結(jié)合受TCF-結(jié)合蛋白（包括NLK和CBP）的負(fù)性調(diào)控。在經(jīng)典Wnt信號(hào)通路未被激活的情況下，TCF/LEF1會(huì)與轉(zhuǎn)錄輔阻遏物（如CtBP、TLE）和組蛋白脫乙?；赶嗷プ饔?，但核內(nèi)的βcatenin可替代這些輔阻遏物，結(jié)合在TCF/LEF1氨基末端，增強(qiáng)和染色質(zhì)的相互作用，重新恢復(fù)輔催化劑，利于基因表達(dá)[22]。并且，TCF在Runx2啟動(dòng)子上有一個(gè)活性結(jié)合位點(diǎn)，這提示β-catenin/TCF/LEF復(fù)合體可直接調(diào)節(jié)Runx2的表達(dá)[23]。

3.4 Dkk

Dkk（Dickkopfs）是分泌性的糖蛋白，人類基因組中包括Dkk1～4。Dkk1和Dkk4可能抑制Wnt信號(hào)，Dkk2作為Wnt信號(hào)的激動(dòng)劑或拮抗劑，而Dkk3對(duì)Wnt通路沒(méi)有影響。Dkk與其跨膜受體Kremen結(jié)合，并直接結(jié)合LRP－5/6形成三聚體后內(nèi)化，從細(xì)胞膜上除去LRP，抑制Wnt信號(hào)通路。Wang等[24]研究發(fā)現(xiàn)，去卵巢大鼠Dkk1反義寡核苷酸處理組破骨細(xì)胞刺激因子RANKL表達(dá)下降，破骨細(xì)胞分化受抑制，破骨細(xì)胞減少，成骨細(xì)胞數(shù)量增加。Kido等[25]對(duì)9周齡大鼠施加機(jī)械應(yīng)力，發(fā)現(xiàn)機(jī)械應(yīng)力可刺激ΔFosB/JunD復(fù)合物結(jié)合到IL-11基因啟動(dòng)子的AP-1位點(diǎn)，進(jìn)而IL-11通過(guò)抑制Dkk2的表達(dá)進(jìn)而活化Wnt/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)成骨分化。

4 展望

Wnt信號(hào)通路的發(fā)現(xiàn)及其在骨向分化中的研究進(jìn)展，為我們闡明了骨骼發(fā)育機(jī)制的新進(jìn)展，雖然其在力學(xué)刺激下具體的轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程尚不明確，但相信進(jìn)一步的研究將會(huì)為人類在治療骨代謝方面的疾病，如骨質(zhì)疏松及骨骼改建等方面，提供新的治療思路和治療方法。

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The Role of Wnt Signaling Pathway on the Process of Mechanically Induced Osteogenic Differentiation

Wnt;β-catenin;Osteogenic differentiation;mechanicial stress

Q813.1+1

B

1673－0364（2011）03－0168－04

WU Yuqiong,FANG Bing,JIANG Lingyong.
Orthognathous and Orthodontic Treatment Center,Department of Oral and Maxillofacial Surgery,Shanghai Ninth People′s Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai Key Laboratory of Stomatology,Shanghai 200011,China.Corresponding author:FANG bing(E-mail:braces_dr@hotmail.com).

2011年3月6日，

2011年4月30日）

10.3969/j.issn.1673-0364.2011.03.014

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（30901698，10972142），上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)項(xiàng)目（08411961600）。

200011上海市上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院口腔頜面外科正頜正畸治療中心，上海市口腔醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。

房兵（E-mail:braces_dr@hotmail.com）。

【Summary】Wnt protein family play an important role in the skeletal growth,mainly in the regulation of osteogenic differentiation in bone tissue.It has been shown that the activation of Wnt signaling could promote the expression of osteogenic-special genes and induce bone formation.Mechanical stimulation plays a vital role in promoting bone development and maintaining skeletal feature.This paper will summary the research progress of Wnt signaling pathway in mechanically induced osteogenic differentiation.