晚期胃癌化療的歷史和現(xiàn)狀

李 晟， 陸建偉

1 概述

20世紀(jì)后半葉，全世界胃癌的發(fā)病率和死亡率均有明顯下降，但仍然列癌癥死因的第二位［1］。東亞是胃癌發(fā)病率最高的地區(qū)。大約90%的胃癌是腺癌，通?？煞譃閮煞N類型，即分化較好的腸型和分化較差的彌漫型。按照發(fā)生部位分為近端賁門癌和遠(yuǎn)端非賁門癌。腸型更多見于男性、老年人和高發(fā)病地區(qū);彌漫型發(fā)病率在男女性別上沒有差別，但更多見于年輕人，且沒有明顯的地域差別。幽門螺桿菌感染被認(rèn)為是導(dǎo)致胃癌的重要病理因素，發(fā)達(dá)國家非賁門胃癌的下降可能與幽門螺桿菌感染率下降有關(guān)，而賁門癌及胃食管交界癌發(fā)病率的上升可能與慢性胃食管反流引起的Barrett's上皮(遠(yuǎn)端食管的腸上皮化生)相關(guān)，后者主要發(fā)生在中年、男性、白種高加索人中。

除早期胃癌可通過內(nèi)窺鏡治療外，部分和全胃切除及淋巴結(jié)清掃是根治胃癌的唯一治療方法。Ⅰ期到無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Ⅳ期患者，原則上都可以手術(shù)切除。ⅠA、ⅠB期有較高的手術(shù)治愈率，ⅢA、ⅢB期手術(shù)治愈率則很低。一項(xiàng)英國大樣本隨機(jī)對照臨床研究證實(shí)，對于可切除的局部進(jìn)展期胃癌患者給予圍手術(shù)期化療可顯著提高其生存率［2］。日本一項(xiàng)研究也證實(shí)術(shù)后給予單藥S-1化療可以顯著提高患者生存率［3］。但是胃癌根治性切除后的復(fù)發(fā)率仍然高達(dá)40%～60%，而且大多數(shù)胃癌患者在確診時(shí)已是不能手術(shù)的晚期。這些患者預(yù)后很差，若不接受化療，中位生存期僅為3～5個月。

2 全身化療的演進(jìn)

20世紀(jì)70年代，胃癌化療的有效率已逐步提高，但是晚期患者的生存期并沒有明顯延長，化療仍只起到姑息治療的作用。5-氟尿嘧啶(5-FU)是化療方案中的基礎(chǔ)用藥，單藥有效率為20% ～30%，通常采用靜脈推注或持續(xù)靜脈滴注的給藥方法。常見的毒性反應(yīng)是黏膜炎、腹瀉、骨髓抑制、手足綜合征(當(dāng)持續(xù)靜脈給藥時(shí))。其他藥物如絲裂霉素、蒽環(huán)類(多柔比星、表柔比星)、順鉑、依托泊苷，有效率在6%～30%之間。晚期胃癌常采用聯(lián)合方案，如5-FU聯(lián)合司莫司汀(MeCCNU)，但隨機(jī)對照研究顯示，此方案與單藥5-FU相比沒有優(yōu)勢。5-FU聯(lián)合多柔比星和卡莫司汀(BCNU)(FAB方案)的生存期同樣沒有超過單藥多柔比星或5-FU聯(lián)合BCNU。5-FU、多柔比星和絲裂霉素聯(lián)合方案(FAM方案)最初的報(bào)道有效率為42%，在隨后的大量隨機(jī)研究中顯示，其中位生存期超過AM方案(阿霉素聯(lián)合絲裂霉素)和FAMe方案 (5-FU、多柔比星、MeCCNU)以及FMe方案(5-FU 聯(lián)合 MeCCNU)［4］。因此 FAM方案被廣泛應(yīng)用于20世紀(jì)80年代，并作為此后臨床研究的標(biāo)準(zhǔn)對照方案。然而另一個Ⅲ期臨床試驗(yàn)——NCCTG將單藥5-FU、5-FU聯(lián)合多柔比星以及FAM方案進(jìn)行對比研究，結(jié)果顯示3種方案之間療效沒有顯著差異［5］。

同在20世紀(jì)80年代，還衍生出新的第二代化療方案，具有代表性的方案是高劑量甲氨蝶呤(MTX)聯(lián)合5-FU和多柔比星的FAMTX方案，最初報(bào)道其療效高達(dá)63%，一時(shí)震驚了整個腫瘤界。隨后EORTC發(fā)起一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)對照研究，比較FAMTX和FAM兩種方案，共有213例患者入組，結(jié)果顯示FAMTX有效率為41%，F(xiàn)AM為9%(P＜0.000 1)，F(xiàn)AMTX方案的生存期明顯延長(42周vs.29周，P=0.004)，兩種方案毒性反應(yīng)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，毒性致死率相似(FAMTX為4%，F(xiàn)AM為3%)［6］。Wilke 等［7］設(shè)計(jì)了由 5-FU、高劑量亞葉酸、依托泊苷三藥構(gòu)建的ELF方案，用于年齡超過65歲或伴有心臟疾病的晚期胃癌共51例，近期有效率達(dá)53%，有12%達(dá)到了完全緩解，療效顯著，且3～4度骨髓抑制僅占20%。因此ELF方案被推薦用于老年或有心臟疾患的晚期胃癌患者。同時(shí)期的另一個第二代方案，即EAP方案(依托泊苷、多柔比星和順鉑)，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中取得了較高的有效率，Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，EAP與FAMTX的療效相近，但EAP方案的毒性明顯大于FAMTX，治療相關(guān)性死亡明顯增加(13%vs.0%，P=0.04)［8］。

20世紀(jì)90年代，EORTC開展了一項(xiàng) ELF、FP(順鉑聯(lián)合5-FU)、FAMTX隨機(jī)對比研究［9］，結(jié)果顯示，3 種方案的中位生存期分別為 7.2、7.2、6.7 個月，無明顯差別。非血液學(xué)毒性和血液學(xué)毒性均可耐受，但3種方案的有效率均不超過20%，因此認(rèn)為這3種方案均不能作為晚期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)方案。隨后，英國皇家馬斯登醫(yī)院在FP方案基礎(chǔ)上聯(lián)合表柔比星，設(shè)計(jì)出ECF方案，該方案采用持續(xù)輸注5-FU。1997年，Webb等［10］報(bào)道了 ECF或 FAMTX 治療晚期食管癌、胃食管交界癌和胃癌隨機(jī)臨床研究結(jié)果，顯示 ECF有效率高于 FAMTX(45%vs.21%，P=0.000 2)，中位生存期也明顯增加(8.9 個月 vs.5.7 個月，P=0.000 9)，2 年生存率 ECF 為14%而FAMTX為5%，同時(shí)也證明ECF可提高或改善患者生存質(zhì)量。ECF和MCF(絲裂霉素、順鉑、氟尿嘧啶)兩種方案有類似的總生存率、有效率和無失敗生存率，但ECF有更好的生存質(zhì)量?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，一些研究者認(rèn)為ECF方案可提供給體質(zhì)較好的胃食管癌患者使用，并將其作為今后臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)對照方案。

意大利研究組對FAM方案和PELF方案 (順鉑、表柔比星、亞葉酸和5-FU)的對比研究結(jié)果認(rèn)為，PELF有較高的臨床緩解率(43%vs.15%，P=0.001)，主要副作用為非血液學(xué)毒性，2組的TTP和總生存比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［11］。進(jìn)一步開展的PELF和FAMTX方案Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，總有效率分別是39%、22%(P=0.009)，但在 TTP和 OS上沒有差別;毒性反應(yīng)是相似的，惡心、嘔吐和腹瀉更多見于PELF，而黏膜炎多見于 FAMTX［12］。1997年，Cascinu等［13］報(bào)道了強(qiáng)化的 PELF方案，該方案采用周劑量療法，105例患者接受了治療，有效率62%，中位生存期11個月，3～4度毒性反應(yīng)發(fā)生率38%，主要表現(xiàn)為貧血、中性粒細(xì)胞下降、血小板下降和黏膜炎。但這一結(jié)果沒能在以后的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。

進(jìn)入21世紀(jì)后，許多新藥在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中取得較好療效，如奧沙利鉑、卡培他濱、S-1、伊立替康和多西紫杉醇等。Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了上述新藥在晚期胃癌中的作用。在Cunningham等［14］進(jìn)行的REAL-2臨床研究中，采用2×2析因分析，以ECF為對照，研究以卡培他濱代替靜脈5-FU，奧沙利鉑替代順鉑一線治療晚期胃癌，病例數(shù)超過1 000例。該研究是非劣性比較，結(jié)果顯示卡培他濱不劣于5-FU(HR=0.86，95%CI:0.80 ～0.99)，同時(shí)奧沙利鉑不劣于順鉑(HR=0.92，95%CI:0.80～1.10)，1年生存率和中位生存期 EOX(表柔比星、奧沙利鉑、卡培他濱)為46.8% 和11.2個月，ECF 為37.7%和 9.9 個月，P=0.02。有效率EOX是 47.9%，EOF是 46.4%，ECX 是 42.4%，ECF是40.7%，4組沒有差別。奧沙利鉑組耐受性較好，較少發(fā)生中性粒細(xì)胞下降、脫發(fā)、腎毒性，但有較高的周圍神經(jīng)毒性和腹瀉。

在一項(xiàng)含奧沙利鉑方案FLO(5-FU、亞葉酸、奧沙利鉑)對比含順鉑方案 FLP(5-FU、亞葉酸、順鉑)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，證明FLO有TTP優(yōu)勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(5.8 個月 vs.3.9 個月，P=0.077)，有效率FLO較高 (34%vs.25%，P=0.007);FLO較少發(fā)生白細(xì)胞減少、惡心、脫發(fā)、疲乏和腎毒性，但有更多的周圍神經(jīng)毒性［15］。另一個研究比較5-FU聯(lián)合順鉑和卡培他濱聯(lián)合順鉑(XP)，PFS分別是5.6個月和 5.0 個月(HR=0.81，95%CI:0.63 ～1.04)，XP方案有較高的有效率 (41%vs.29%，P=0.03)，較高的總生存期(10.5 個月 vs.9.3 個月)，而3～4度毒性反應(yīng)沒有差別［16］。

S-1，第四代口服氟尿嘧啶衍生物，該藥的大部分研究在日本進(jìn)行。Koizumi等［17］報(bào)道的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究顯示，S-1聯(lián)合順鉑，有效率高達(dá)74%，中位生存期為12個月。隨后日本的SPIRITS研究［18］將單藥S-1和S-1聯(lián)合順鉑進(jìn)行對比研究，S-1/順鉑組療效高于單藥S-1組，有效率為54%，而單藥組為31%(P=0.04);聯(lián)合組有較多的毒性反應(yīng)，如中性粒細(xì)胞下降、貧血、惡心和厭食，但多數(shù)能耐受;因此認(rèn)為S-1/順鉑聯(lián)合方案可以作為一線標(biāo)準(zhǔn)方案。在歐美地區(qū)進(jìn)行的S-1Ⅱ期臨床研究結(jié)果在2007年公布，72例患者接受順鉑聯(lián)合 S-1，總有效率55%［19］。FLAGSⅢ期臨床研究的全球數(shù)據(jù)顯示，順鉑聯(lián)合S-1與順鉑聯(lián)合5-FU在總生存方面沒有差別(8.6 個月 vs.7.9 個月，P=0.20)，PFS分別為4.8 個月和 5.5 個月(P=0.9)，有效率分別為29.1% 和 31.9%(P=0.9)［20］。S-1 聯(lián)合順鉑雖然沒有顯示生存優(yōu)勢，但是有較少的毒性反應(yīng)，同時(shí)S-1的用量低于日本用量 (不到2/3)，可能是考慮藥物代謝相關(guān)酶CYP2A6多態(tài)性在東西方人之間存在差異，所以制定出不同藥物劑量。最近，Boku等［21］報(bào)道的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，S-1、5-FU、伊立替康加順鉑聯(lián)合的中位生存期分別為11.4、10.8、12.3個月;PFS顯示出一定差別，氟尿嘧啶持續(xù)輸注組2.9個月，伊立替康加順鉑組4.8個月(P＜0.000 1)，S-1 組為4.2 個月(P=0.002 7);伊立替康加順鉑有效率為 38%，S-1為 28%，5-FU為9%。

一些Ⅱ期隨機(jī)臨床研究證實(shí)伊立替康對晚期胃癌有效，且毒性可耐受。Dank等［22］在Ⅲ期隨機(jī)臨床研究(V306)將IF(伊立替康聯(lián)合5-FU)和FP(5-FU聯(lián)合順鉑)進(jìn)行對比研究，結(jié)果顯示IF有較長的 TTP(5.0 個月 vs.4.2 個月，P=0.088)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;嚴(yán)重腹瀉較常發(fā)生于IF組，而嚴(yán)重的胃炎、中性粒細(xì)胞下降、粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和惡心較常發(fā)生于FP組;同時(shí)FP組有較多患者因?yàn)樗幬锵嚓P(guān)毒性而退出研究(21.5%vs.10.0%，P=0.004)，并有5例毒性相關(guān)性死亡，而IF組僅有1例。

一項(xiàng)含多西紫杉醇方案的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(V-325)［23］，將445例患者隨機(jī)分到 DCF(多西他賽、順鉑、5-FU)組或FP組，結(jié)果顯示DCF的TTP優(yōu)于FP(5.6 個月 vs.3.7 個月，P ＜0.001，風(fēng)險(xiǎn)下降32%)，緩解率較高 (37%vs.25%，P=0.01);總生存 DCF 9.2 個月，F(xiàn)P 8.6 個月，P=0.02。但增加多西紫杉醇的同時(shí)也增加了毒性，主要是血液學(xué)毒性，3～4度中性粒細(xì)胞下降(82%vs.57%)，粒細(xì)胞減少性發(fā)熱 (29%vs.12%)更常見于DCF。隨后又有不同的改良方案，均試圖在不減少療效的同時(shí)減輕毒性反應(yīng)，如ATTAX試驗(yàn)［24］。在這個Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，將DCF方案改為周劑量給藥，隨機(jī)分配患者到周劑量多西他賽、順鉑和5-FU持續(xù)靜脈點(diǎn)滴(wTCF)組，或周劑量多西他賽和口服卡培他濱(TX)組，結(jié)果顯示，近期療效分別為47%和26%，中位TTP分別為5.9個月和4.6個月，中位總生存11.2個月和10.1個月，認(rèn)為wTCF治療晚期胃癌療效與3周方案相似，且毒性可以耐受，但尚需經(jīng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)以確認(rèn)該結(jié)論。

3 幾種化療方案的療效評價(jià)

最近，Wagner等［25］發(fā)表了薈萃分析，評估晚期胃癌化療方案的有效性及耐受性。結(jié)果證明:(1)化療比最佳支持治療有顯著生存優(yōu)勢(HR=0.37 95%CI:0.24 ～0.55)中位生存期從 4.3 個月延長到11個月。(2)聯(lián)合化療比單藥在總生存期上有統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(HR=0.82 95%CI:0.74 ～0.90)，在有效率和無進(jìn)展生存上也有顯著優(yōu)勢。(3)5-FU、順鉑、蒽環(huán)類三藥聯(lián)合方案總生存期比5-FU、順鉑聯(lián)合方案和5-FU、蒽環(huán)類聯(lián)合方案有明顯優(yōu)勢(HR=0.77 95%CI:0.62 ～0.95)和(HR=0.82 95%CI:0.73～0.92)，但這一優(yōu)勢是以增加毒性為代價(jià)取得的，除了3～4級毒性外，還有較高的治療相關(guān)性死亡。(4)含伊立替康方案比不含伊立替康方案總生存期稍有優(yōu)勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(9.8個月 vs.8.3個月)(HR=0.86 95%CI:0.73 ～1.02)，客觀緩解率無明顯差別(OR=1.77，95%CI:0.85～3.69)。同時(shí)，無論是無進(jìn)展生存還是治療相關(guān)性死亡均無明顯差別，毒性反應(yīng)導(dǎo)致的治療中斷在含伊立替康方案中較少發(fā)生。故含伊立替康的方案是和以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案同樣有效的一線治療方案。(5)含多西紫杉醇比不含多西紫杉醇方案的總生存期稍有優(yōu)勢(HR=0.93 95%CI:0.75 ～1.15)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(6)卡培他濱組總生存期比靜脈氟尿嘧啶組稍有延長(HR=0.85 95%CI:0.65～1.11)，中位生存期10.4 個月 vs.9.3 個月。(7)含奧沙利鉑方案和順鉑方案中位總生存期分別為10.5 個月和8.4 個月(HR=0.82 95%CI:0.47 ～1.45)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，盡管有眾多細(xì)胞毒類藥物在胃癌的治療中得到應(yīng)用，但到目前為止尚沒有可以推薦的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，聯(lián)合化療仍然是晚期胃癌治療的基石。近年來，新的細(xì)胞毒類藥物應(yīng)用在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，但從中位生存期來看，方案之間沒有太大差別。盡管極少數(shù)患者生存期顯著延長，但晚期胃癌的化療仍應(yīng)該遵循姑息治療原則，即提高生活質(zhì)量和調(diào)整生活質(zhì)量作為治療的中心目標(biāo)。3藥聯(lián)合對比2藥聯(lián)合所帶來的生存受益是否能夠補(bǔ)償由毒性所產(chǎn)生的負(fù)擔(dān)，仍然是有待解決的問題。

近年來，越來越多的實(shí)體腫瘤進(jìn)入靶向治療時(shí)代，胃癌在分子靶向治療方面也取得一些進(jìn)展，尤其是2009年ASCO會議上報(bào)道的ToGA試驗(yàn)，為晚期胃癌的靶向治療掀開了新的篇章。

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