18F-FDG PET和PET/CT顯像對原發(fā)不明轉(zhuǎn)移癌診斷價值的系統(tǒng)性綜述和Meta分析

楊忠毅，徐俊彥，胡四龍

（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 200032）

原發(fā)不明轉(zhuǎn)移癌（CUP）是一群異源發(fā)生的腫瘤，其原發(fā)灶在診斷時無法明確，約占所有惡性腫瘤的3%～5%，也是腫瘤引起死亡的第4位因素[1-2]。由于缺乏針對性的治療措施，其預(yù)后極差，中位生存期僅2～10個月[3]。Haas等[4]報道若能發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶，患者的預(yù)后將得到顯著改善。18F-FDG PET和近年來普及的PET/CT顯像，作為一種分子功能成像技術(shù)，已證實對多種腫瘤的早期診斷有著很高的價值[5]。早在1994年Rege等[6]就報道PET顯像可提高CUP患者原發(fā)灶的檢出率，從而改善患者預(yù)后。此后，關(guān)于PET和PET/CT顯像用于CUP患者檢測原發(fā)灶的報道不斷，但多數(shù)樣本量較小，且缺乏統(tǒng)計學(xué)證實[7-30]。本研究的主要目的是收集18F-FDG PET和PET/CT顯像檢測CUP患者原發(fā)灶的文獻(xiàn)，對其進(jìn)行系統(tǒng)性回顧和Meta分析，從而綜合評價其在CUP患者中的價值。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

分別以PubMed/MEDLINE和重慶維普數(shù)據(jù)庫作為外文和中文文獻(xiàn)的來源，文獻(xiàn)檢索截止日期為2010年3月31日。外文文獻(xiàn)檢索策略：①PET OR positron emission tomography OR fluorodeoxyglucose OR 2-fluoro-2-deoxy-D-glucose OR FDG；②Unknown primary OR unidentified primary OR occult primary OR unknown origin OR unidentified origin；③“1”AND“2”。 中文文獻(xiàn)檢索策略：①PET 或氟脫氧葡萄糖；②不明；③“1”和“2”。在搜索上述文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，并根據(jù)所列的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手工擴大搜索。

1.2 文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)

入組標(biāo)準(zhǔn)：①評價18F-FDG PET或PET/CT顯像在CUP中尋找原發(fā)灶的診斷價值；②病例數(shù)≥10例；③能獲得病人的原始數(shù)據(jù)，以計算靈敏度（Se）和特異性（Sp）；④文獻(xiàn)語言為英文或中文。排除標(biāo)準(zhǔn)：A同一研究早期樣本量小的文獻(xiàn)；B文摘、綜述、講座和述評類文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取

提取的研究信息包括作者、國家、出版年、研究類型、樣本量、研究對象特征（年齡和性別構(gòu)成、轉(zhuǎn)移灶的部位和病理類型）、質(zhì)量評估項目、真陽性（TP）、假陽性（FP）、真陰性（TN）和假陰性（FN）。 所謂真陽性，是指PET或PET/CT顯像發(fā)現(xiàn)腫瘤原發(fā)灶，并得以證實；假陽性是指檢出的病灶經(jīng)證實并非為原發(fā)灶。證實手段以病理為金標(biāo)準(zhǔn)，在無法取得病理的情況下，則采用臨床隨訪的方式。所謂真陰性是指PET或PET/CT顯像及臨床隨訪等均未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶；假陰性則指通過其它手段找到了PET或PET/CT顯像未能發(fā)現(xiàn)的原發(fā)灶。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

根據(jù)Huebner[31]和Delgado-Bolton[32]等的方法對納入的原始文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。該方法包括7方面的內(nèi)容：①試驗設(shè)計和病人入組標(biāo)準(zhǔn)；②研究對象的特征；③行PET或PET/CT顯像的指證；④檢查的參數(shù)和圖像分析；⑤最終的證實手段；⑥用于Se和Sp分析的數(shù)據(jù)；⑦治療決策的影響。將納入研究的文獻(xiàn)與上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，完全符合判定為A，部分符合為P，不相符為N，未說明為N/A。計算每篇文獻(xiàn)含A的百分比，≥70%為高質(zhì)量文獻(xiàn)，50%～70%為可接受的文獻(xiàn)，≤50%為質(zhì)量較差的文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Meta-DiSc 1.4軟件進(jìn)行異質(zhì)性檢驗和數(shù)值合并。根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果選擇計算模型。若各研究效應(yīng)量間呈同質(zhì)，采用固定效應(yīng)模型（FEM）；若呈異質(zhì)，則采用隨機效應(yīng)模型（REM）。計算綜合Se、Sp、陽性似然比（LR+）、陰性似然比（LR-）、診斷優(yōu)勢比（DOR）及相應(yīng)的 95%可信區(qū)間（CI）。根據(jù)Moses’線性模型繪制綜合受試者工作特征（SROC）曲線（采用對稱性SROC曲線分析法），計算AUC（曲線下面積）及Q*值。Q*值為最接近SROC曲線左上角的點，處于該點時Se和Sp相等，可用來確定診斷試驗的各種數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)選擇和方法學(xué)質(zhì)量評估

最初檢索到相關(guān)外文文獻(xiàn)347篇，中文文獻(xiàn)16篇。根據(jù)入選和排除標(biāo)準(zhǔn)錄用文獻(xiàn)24篇[7-30]，其中18F-FDG PET 顯像 14 篇[7-20]，PET/CT 顯像 10 篇[21-30]；高質(zhì)量文獻(xiàn) 18 篇[8-13，15-17，19-21，23，26-30]，另外 6 篇屬可接受的文獻(xiàn)[7，14，18，22，24-25]。

2.2 數(shù)據(jù)提取

各研究的一般信息見表1。CUP均定義為臨床發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶，而常規(guī)檢測手段無法探查到原發(fā)灶的情況。24篇文獻(xiàn)涵蓋了9個國家，共842例患者，研究類型中回顧性分析占50%。

22/24 篇文獻(xiàn)[7-21，23-28，30]對轉(zhuǎn)移病灶的部位進(jìn)行了詳細(xì)說明，共包含765個轉(zhuǎn)移灶。從表2可見，轉(zhuǎn)移部位以頸部淋巴結(jié)為主，占55.69%。842例CUP的患者中，697例轉(zhuǎn)移病灶經(jīng)穿刺或活檢取得病理結(jié)果，前3位依次為鱗癌、腺癌和未分化癌，分別為316（45.34%）、209（29.99%）和 67（9.61%）例。

2.3 原發(fā)灶的檢出

18F-FDG PET和PET/CT顯像對原發(fā)灶的檢出率分別為 37.60%（144/383）和 43.57%（200/459），總計40.86%（344/842）；PET和PET/CT顯像各研究的平均檢出率分別為 37.13%±14.08%（7.69%～61.54%）和47.48%±16.37%（21.95%～75.76%）。22/24篇文獻(xiàn)[7-13，15-17，19-30]對所檢出的原發(fā)灶部位進(jìn)行了詳細(xì)說明（共324例）。所見原發(fā)灶按數(shù)量依次位于肺（108 例）、扁桃體（33 例）、胃腸道（30 例）、舌根（19例）、乳腺（15 例）、鼻咽（15 例）、口咽（13 例）、胰腺（14 例）、肝（11 例）、卵巢（10 例）、下咽（9 例）、喉（9例）、食管（6 例）、唾液腺（6 例）、甲狀腺（5 例）、子宮（4 例）、腎臟（3 例）、皮膚（2 例）和睪丸（2 例），另有10例位于前列腺和腦等其它部位。

表2 轉(zhuǎn)移灶部位分析

2.4 Meta分析結(jié)果

18F-FDG PET和PET/CT顯像的詳細(xì)結(jié)果見表3，4。

18F-FDG PET顯像。同質(zhì)性檢驗提示各研究間存在異質(zhì)性 （靈敏度的 Q 值為 24.5，df＝13，P＝0.0269；特異性的 Q 值為 50.37，df＝13，P＝0），故采用REM 進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。 其綜合 Se、Sp、LR+、LR-、DOR及相應(yīng)的 95%CI分別為 88%（82%～92%）、80%（74%～85%）、3.55（2.14～5.88）、0.24（0.16～0.36）和24.94（11.36～54.78）。 SROC 曲線提示 AUC＝0.9074，Q*＝0.8393。

18F-FDG PET/CT顯像。同質(zhì)性檢驗提示各研究間也存在異質(zhì)性（靈敏度的Q值為52.99，df＝9，P＝0；特異性的 Q 值為 10.42，df＝9，P＝0.3179），故也采用REM進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。其綜合Se、Sp、LR+、LR-、DOR及相應(yīng)的 95%CI分別為 90%（86%～94%）、84%（79%～89%）、5.19（3.48～7.74）、0.07（0.02～0.25）和 80.02（20.42～313.48）。SROC 曲線提示 AUC＝0.8758，Q*＝0.8063。

誤診情況。 21/24 篇文獻(xiàn)[8-12，14-23，25-30]報道 PET 或PET/CT 顯像存在假陽性結(jié)果，18/21 篇文獻(xiàn)[8-12，14-23，26，28，30]對其部位進(jìn)行了詳細(xì)說明（共62例）。易產(chǎn)生假陽性的部位依次為肺（13例）、 扁桃體（8例）、 口咽（7例）、舌根（5 例）、胃腸道（5 例）、鼻咽（3 例）、甲狀腺（3 例）、下咽（3 例）、唾液腺（3 例）、乳腺（2 例），另外尚有10例位于腎臟、子宮和胰腺等其它部位。13/24篇 文 獻(xiàn)[7，9，11-13，17-18，20，26-30]報 道 了 假 陰 性 結(jié) 果（41 例 ），分別為乳腺6例，扁桃體、舌根和骨骼各4例，肺、甲狀腺和胃腸道各3例，下咽和卵巢各2例，胸膜、鼻咽部、腎上腺、肝、腎、胰腺、胸腺、腦、皮膚和食管各1例。

表3 18F-FDG PET顯像結(jié)果

3 討論

早期發(fā)現(xiàn)CUP患者的原發(fā)灶有著重要的價值，包括及時發(fā)現(xiàn)可治愈的腫瘤，并采取針對性的治療措施，從而改善預(yù)后。CUP患者尋找原發(fā)灶耗時、花費巨大，且有相當(dāng)數(shù)量的患者可能無果而終[1-2]。CT和MRI是目前臨床用于尋找原發(fā)灶最主要的兩大手段，但因是局部檢查，且僅能反映解剖結(jié)構(gòu)和血流情況，從而容易漏診和無法檢出較小的及一些無增強方式改變的病灶[3]。18F-FDG PET和近年來普及的PET/CT顯像，作為分子顯像技術(shù)，一次顯像可全身尋找腫瘤原發(fā)灶，對CUP患者有著重要的價值[33]。

CUP患者尋找腫瘤原發(fā)灶的Meta分析，迄今為止共有 3 篇報道[32，34-35]。Delgado-Bolton 等[32]的研究僅限于PET顯像，Kwee等[34]則只關(guān)注PET/CT顯像。Dong等[35]雖然將PET和PET/CT顯像進(jìn)行了比較，但其納入標(biāo)準(zhǔn)中對病例數(shù)的要求較低（≥4例），而樣本量較小可能從一定程度上限制其判斷價值。從文獻(xiàn)選擇的語言上來講，上述研究均未將中文文獻(xiàn)納入，且數(shù)據(jù)更新時間均在2007年前。為了更全面反映PET/CT及PET顯像在CUP患者尋找原發(fā)灶中的價值，并涵蓋我國的自身情況，本研究將中文文獻(xiàn)也納入分析，并將最小病例數(shù)提高為10例，文獻(xiàn)截止日期更新為2010年3月。

本研究提示18F-FDG PET和PET/CT顯像對CUP患者原發(fā)灶的正確檢出率分別為37.60%和43.57%。Meta分析提示PET和PET/CT顯像的綜合Se和Sp均較高，分別為88%和 80%（PET）及 90%和 84%（PET/CT），結(jié)合 LR＋、LR－和 DOR 等數(shù)據(jù)，表明PET/CT較單純的PET顯像而言，具有更高的診斷價值。由于文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，故無法簡單與上述3項Meta分析[32，34-35]進(jìn)行比較，但本研究的結(jié)果與上述分析基本一致，均提示PET和PET/CT顯像在CUP患者原發(fā)灶的尋找中具有較高的價值。

經(jīng)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶主要位于肺、扁桃體和胃腸道等部位，因此在進(jìn)行圖像分析時要特別注意。Kwee等[33]提出原發(fā)灶還與轉(zhuǎn)移灶的病理類型及部位密切相關(guān)。例如，若轉(zhuǎn)移灶位于上頸部或中頸部，則需高度懷疑頭頸部的腫瘤；若轉(zhuǎn)移灶為左鎖骨上淋巴結(jié)的低分化癌，則提示胃腸道腫瘤的可能性大；女性的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，高度提示為乳腺癌；此外，若為女性的腹膜轉(zhuǎn)移，卵巢癌的可能性則較大；而男性成骨性轉(zhuǎn)移，需考慮前列腺癌的可能性[36]。當(dāng)然，全身任何部位均可出現(xiàn)原發(fā)灶，對任何可疑的部位均要提高警惕[33]。

肺、扁桃體、口咽部、舌根和胃腸道等為易出現(xiàn)假陽性的部位。肺部的炎性病變（分枝桿菌、真菌和細(xì)菌感染）、肉芽腫、放射性肺炎和術(shù)后改變等均可導(dǎo)致18F-FDG的攝取增高，產(chǎn)生假陽性[37]。結(jié)合PET/CT顯像中的CT表現(xiàn)，或可鑒別一些良性病變，如炎癥和栓塞等，從而提高診斷率[38-40]。扁桃體、口咽部及舌根等部位，由于存在較多的生理性攝取，極易將其與腫瘤病灶混淆，故而產(chǎn)生假陽性[41]。胃腸道對18F-FDG的生理性攝取存在較大差異，部分可由平滑肌的活動所致[42-43]或非腫瘤因素的炎癥引起，也易與腫瘤混淆。

此外，乳腺則為最易出現(xiàn)假陰性的部位。Rosen等[44]認(rèn)為較小的乳腺病灶（<1cm）及低級別的腫瘤（如導(dǎo)管內(nèi)癌和非浸潤性導(dǎo)管癌）會出現(xiàn)FDG的低代謝，故而存在較多的假陰性。MRI具有較高的軟組織分辨率，可顯著提高隱匿性乳腺癌的檢出率，而PET顯像僅對遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的檢出具有一定的優(yōu)勢，因此僅適用于高危人群的術(shù)前分期[45]。扁桃體、舌根、甲狀腺和肺等也存在著一定的假陰性。產(chǎn)生的原因主要有：①局部區(qū)域的生理性攝取較高（交談和吞咽所致）；②細(xì)胞密度低的腫瘤；③低代謝或18F-FDG陰性的腫瘤（分化較好的肺腺癌，甲狀腺乳頭狀癌等）；④體積較小的腫瘤（1cm以下）[46-47]。本文中所提及的扁桃體和舌根等部位的原發(fā)灶，均為臨床隨訪時行內(nèi)鏡檢出。鑒于此，對于頜面部及口咽部等生理性攝取較高的部位，即使PET或PET/CT顯像陰性時，仍需要內(nèi)鏡等反復(fù)檢查，以利原發(fā)灶的檢出[35]。

PET/CT將PET對惡性病灶探測靈敏度高、特異性強的特點與CT精確解剖定位的優(yōu)勢聯(lián)合在一起，實現(xiàn)了高質(zhì)量的同機圖像融合，可對腫瘤進(jìn)行早期、正確的生物學(xué)行為分析和高精度的定位，進(jìn)一步提高了腫塊定性、腫瘤分期和療效分析的準(zhǔn)確性。本次Meta分析提示，不論是對原發(fā)灶的正確檢出率，還是綜合Se和Sp，PET/CT均較PET而言更具優(yōu)勢，這也與Dong等[35]的Meta分析結(jié)果一致，再次驗證了PET/CT的優(yōu)越性。因此，目前國內(nèi)外在配置正電子顯像儀器時，PET/CT已成為主流。

與其它常規(guī)用于CUP原發(fā)灶尋找的手段（如CT和MRI等）相比，PET尤其是PET/CT顯像是一種無創(chuàng)、靈敏度較高的方法。CT對CUP原發(fā)灶的正確檢出率僅13%～43.7%，而PET/CT則可達(dá)到28%～87.5%，且多數(shù)研究提示兩者存在統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）；故 Kwee等[33]認(rèn)為，通常情況下，若 PET/CT 無法檢出腫瘤的原發(fā)灶，其它手段也較難獲得結(jié)果；PET/CT或可成為臨床尋找原發(fā)灶的首選手段。

當(dāng)然本研究也存在一定的局限性，如出版偏倚、選擇偏倚和語種偏倚等。盡管如此，本研究通過系統(tǒng)性回顧和Meta分析的結(jié)果，還是從一定程度上說明了18F-FDG PET，尤其是PET/CT顯像對CUP患者原發(fā)灶的檢出具有較高的價值，應(yīng)該成為CUP患者尋找原發(fā)灶的首選手段。

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