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    抗腎細(xì)胞癌藥物依維莫司

    2011-02-02 06:16:24
    藥學(xué)進(jìn)展 2011年5期
    關(guān)鍵詞:本品腎癌血藥濃度

    抗腎細(xì)胞癌藥物依維莫司

    腎癌;依維莫司;室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤

    諾華(Novartis)制藥公司研發(fā)的哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑依維莫司(everolimus,商品名:Afinitor)的片劑于2009年3月在美國(guó)上市,用于治療那些使用常規(guī)抗癌藥物(如舒尼替尼、索拉菲尼)而無(wú)效的晚期腎癌患者及伴有結(jié)節(jié)性硬化癥(TS)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤(SEGA)患者。目前,該藥有2.5 mg和10 mg兩種規(guī)格。晚期腎癌患者推薦劑量為10 mg·d-1;SEGA患者的推薦劑量則根據(jù)體表面積而定,體表面積分別為0.5~1.2 m2、1.3~2.1 m2和2.2 m2以上時(shí),劑量分別為2.5、5和7.5 mg·d-1。

    本品化學(xué)結(jié)構(gòu)式:

    CAS:159351-69-6

    作用機(jī)制mTOR是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶,依維莫司通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)蛋白FKBP-12的結(jié)合,形成抑制性復(fù)合物mTORC1,從而抑制mTOR激酶活性。此外,其還能降低mTOR的下游效應(yīng)物S6核糖體蛋白激酶(S6K1)和真核生物轉(zhuǎn)錄延伸因子4E-結(jié)合蛋白(4E-BP1)的活性,并能抑制低氧誘導(dǎo)因子(如HIF-1)的表達(dá)和降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)。體內(nèi)外研究表明:依維莫司可降低細(xì)胞增殖、血管生成和葡萄糖攝取。

    藥動(dòng)學(xué)晚期實(shí)體瘤患者口服5~70 mg依維莫司1~2 h后,體內(nèi)血藥濃度即達(dá)峰值。首劑服藥劑量在5~10 mg時(shí),Cmax呈劑量依賴性增加;首劑量超過(guò)20 mg時(shí),Cmax隨劑量增加的幅度有所降低。在服藥量為5~70 mg劑量范圍內(nèi),AUC也呈劑量依賴性方式增加。每日服藥1次,于兩周內(nèi)即達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。在5~5 000μg·L-1質(zhì)量濃度范圍內(nèi),本品的血液-血漿濃度比呈濃度依賴性增加,介于17%~73%。本品在健康受試者和有輕度肝損傷的患者體內(nèi)的血漿蛋白結(jié)合率均約為74%。其在人體血液中有6種主要代謝產(chǎn)物,包括3種單羥基化產(chǎn)物、兩種水解開環(huán)產(chǎn)物及一種磷脂酰膽堿共軛物,動(dòng)物毒理實(shí)驗(yàn)中也檢測(cè)到這些代謝物的產(chǎn)生,但活性很低(不到原藥的1%)。服用環(huán)孢素的患者在接受單劑量放射性核素標(biāo)記的依維莫司(3 mg)后,測(cè)得其糞便中的藥物及代謝物的回收量達(dá)給藥劑量的80%,僅有5%的原藥經(jīng)尿排泄。本品的平均消除半衰期約為30 h。

    藥物相互作用依維莫司為CYP3A4的底物,也是多藥外排泵P糖蛋白(PgP)的底物和中度抑制劑。在體內(nèi),其還是CYP3A4的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑和CYP2D6的混合性抑制劑。故本品與CYP3A4抑制劑和PgP抑制劑同時(shí)使用時(shí),血藥濃度會(huì)增加;而與CYP 3A4誘導(dǎo)劑同時(shí)使用時(shí),血藥濃度則降低。在健康受試者中進(jìn)行的試驗(yàn)表明:與本品單獨(dú)治療組相比,本品分別與酮康唑、紅霉素、維拉帕米等CYP3A4抑制劑和PgP抑制劑聯(lián)用時(shí),本品的Cmax分別增加3.9、2.0和2.3倍;AUC分別增加15、4.4和3.5倍。故本品應(yīng)避免與CYP3A4強(qiáng)效抑制劑如酮康唑、依曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋、奈法唑酮、沙奎那韋、泰利霉素、利托那韋等聯(lián)用,慎與CYP3A4中度抑制劑如紅霉素、維拉帕米、安普那韋、福沙那韋、阿瑞匹坦等聯(lián)用,如無(wú)替代藥品而必須使用時(shí),則應(yīng)降低本品劑量。與本品單獨(dú)使用時(shí)相比,本品與CYP3A4的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑利福平聯(lián)用時(shí),本品的AUC和Cmax分別降低63%和58%。故當(dāng)必須與CYP3A4強(qiáng)效抑制劑,如苯妥英、卡馬西泮、利福平、利福布丁、利福噴丁和苯巴比妥等聯(lián)用時(shí)應(yīng)增加本品的劑量。此外,葡萄、葡萄汁等其他食物因可抑制CYP450和PgP活性,故也應(yīng)避免與本品同服;圣約翰草(貫葉連翹)可能降低本品療效,故也應(yīng)避免同時(shí)使用。

    臨床研究在416名經(jīng)舒尼替尼、索拉菲尼治療無(wú)效的轉(zhuǎn)移性腎癌患者中進(jìn)行的一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)考察了Afinitor(10 mg·d-1)的療效?;颊咴诜肁finitor前根據(jù)情況可接受貝伐單抗、白介素2或干擾素-α治療,根據(jù)預(yù)后評(píng)分1和初始抗癌治療方案,將患者按2∶1比例隨機(jī)分為Afinitor治療組(n=277)和安慰劑組(n=139)。結(jié)果顯示,本品治療組患者的無(wú)進(jìn)展生存期中位數(shù)顯著大于安慰劑組(P<0.000 1),分別為4.9和1.9個(gè)月;兩組的客觀應(yīng)答率分別為2%和0%;試驗(yàn)結(jié)束后有32%的患者死亡。本品最常見不良反應(yīng)為口腔炎、感染、虛弱、乏力、咳嗽及腹瀉。本品治療組因急性呼吸衰竭、感染和急性腎衰而死亡的患者分別占0.7%、0.7%和0.4%,而安慰劑組未出現(xiàn)類似死亡病例;本品治療組和安慰劑組因治療相關(guān)性不良反應(yīng)(主要為肺炎和呼吸困難)而中止治療的患者分別占14%和3%。

    在28名平均年齡為11歲的伴有結(jié)節(jié)性硬化癥的SEGA患者中進(jìn)行的一項(xiàng)開標(biāo)記、單組試驗(yàn)評(píng)價(jià)了本品的安全性和有效性。入組前根據(jù)放射學(xué)證據(jù)判定患者SEGA的生長(zhǎng)情況,其中有4名患者在接受本品治療前因瘤體增大而接受手術(shù)切除。治療天數(shù)中位數(shù)為24.4個(gè)月(4.7~37.4個(gè)月)。結(jié)果表明:治療6個(gè)月后,共有9名患者最大病灶處的瘤體降低50%以上,且這些患者持續(xù)應(yīng)答時(shí)間中位數(shù)為266天(97~946天)。上述9名患者中有7人在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后瘤體仍持續(xù)降低,降低幅度達(dá)50%以上。治療前接受手術(shù)切除的4名患者中有3人最大病灶處的瘤體也降低50%以上,另1人在治療6個(gè)月時(shí)產(chǎn)生應(yīng)答。治療過(guò)程中無(wú)一患者出現(xiàn)新病灶。該試驗(yàn)中出現(xiàn)的最常見不良反應(yīng)為口腔炎、上呼吸道感染、鼻竇炎、中耳炎和發(fā)熱;此外,還出現(xiàn)1例驚厥(4級(jí))。

    R 979.1

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