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    單硝酸異山梨酯口崩片的制備及質(zhì)量評價

    2011-02-02 06:06:10張為軍張秋菊
    藥學(xué)研究 2011年5期
    關(guān)鍵詞:單硝酸山梨溶出度

    郭 毅,張為軍,張秋菊

    (魯南制藥集團股份有限公司,山東臨沂276006)

    口腔崩解片是近年發(fā)展起來的新型固體速釋制劑,遇唾液后即能迅速崩解、分散,患者不需水或只需極少量水可將藥物順利服下[1]。具有起效快、生物利用度高等特點[2],成為兒童、老人及缺水狀況下的理想劑型。

    單硝酸異山梨酯是目前防治心絞痛、心肌梗死等疾病的新一代血管擴張治療藥物,在心臟??朴盟幹姓加兄匾匚?。實驗研究了單硝酸異山梨酯口崩片的制備,并對其穩(wěn)定性進行了初步考察。

    1 儀器與材料

    1.1 儀器 DP-30(A)單沖壓片機(北京國藥龍立科技有限公司);LB-2B崩解時限測定儀(上海黃海藥檢儀器廠);UV-2401PC紫外-可見分光光度計(日本島津公司);ZRS-8G智能溶出試驗儀(天津大學(xué)精密儀器廠);LC-10A高效液相色譜儀(日本島津公司)。

    1.2 材料 單硝酸異山梨酯(山東新時代藥業(yè));微晶纖維素PH102(MCC PH102,美國ISP);交聯(lián)聚維酮(PVPP,美國ISP);羧甲基淀粉鈉(CMS-Na,聊城阿華制藥有限公司);甘露醇300DC(法國羅蓋特公司);阿司帕坦(美國紐特),其他輔料均為藥用輔料。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 分散片的制備

    2.1.1 制備工藝 處方由主藥及填充劑、崩解劑、矯味劑、潤滑劑等組成。原料過100目篩,按處方量將各輔料與主藥混合均勻,壓片。

    2.1.2 處方的初步篩選與優(yōu)化 在單因素預(yù)試驗的基礎(chǔ)上,考慮到影響口崩片質(zhì)量的主要處方因素為稀釋劑甘露醇300 DC用量(A)、崩解劑PVPP用量(B)、兼有崩解劑和稀釋劑作用MCC PH102用量(C)、阿司帕坦用量(D),將每個因素分3個水平,正交因素和水平設(shè)計見表1。

    表1 因素水平表

    本試驗進一步采用L9(34)正交設(shè)計試驗,以口崩片的崩解時間為主要考察指標、結(jié)合片子的脆碎度進行制劑處方的優(yōu)化篩選,試驗結(jié)果見表2。

    表2結(jié)果表明,各因素對單硝酸異山梨酯口崩片質(zhì)量的影響順序為PVPP>MCC>甘露醇>阿司帕坦,因此確定正交試驗條件下對處方進一步優(yōu)化,最佳水平組合為A3B3C2D2,PVPP、MCC、甘露醇和阿司帕坦的用量分別為40%,6%,30%和0.5%。同時可選用1%的二氧化硅作為助流劑和1%的硬脂酸鎂作為潤滑劑。

    表2 正交試驗結(jié)果與分析

    2.2 質(zhì)量檢查

    2.2.1 含量的測定

    2.2.1.1 色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑,流動相為甲醇-水(25∶75),流速1.0 mL· min-1,柱溫為室溫,檢測波長為210 nm,進樣體積為20 μL。以外標法按峰面積計算含量,理論板數(shù)以單硝酸異山梨酯計算不低于3 000,與2-單硝酸異山梨酯峰的分離度應(yīng)符合國家食品藥品監(jiān)督管理局制定的單硝酸異山梨酯片標準。

    2.2.1.2 檢測波長的選擇 分別取處方量空白輔料和單硝酸異山梨酯對照品50 mg,置于500 mL容量瓶中,加水溶解并稀釋至刻度,搖勻,濾過,取續(xù)濾液,在200~400 nm波長范圍內(nèi)進行紫外掃描。結(jié)果顯示,單硝酸異山梨酯在210 nm波長處有最大吸收峰,而輔料在此波長處無吸收。故選用210 nm作為測定波長,可提高方法的靈敏度。

    2.2.1.3 線性關(guān)系考察 精密稱取單硝酸異山梨酯對照品約50 mg,精密稱定,置100 mL容量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,精密量取1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0 mL,分別置10 mL容量瓶中,加流動相稀釋至刻度,搖勻,進樣20 μL,分別以藥物峰面積對濃度進行線性回歸。單硝酸異山梨酯的濃度在50~300 μg·mL-1范圍內(nèi),峰面積與濃度呈良好的線性關(guān)系,回歸方程(n=6)為Y=4 341.519 5X+20 209.507 3,r=0.999 9。

    2.2.1.4 精密度試驗 取供試品溶液20 μL進樣,重復(fù)進樣6次,測定單硝酸異山梨酯的精密度,結(jié)果RSD為0.32%(n=6)。表明本法的精密度較好。

    2.2.1.5 回收率試驗 取已知含量的單硝酸異山梨酯,按處方量的80%、100%、120%投料,加入處方量的輔料,制備成100片的量。按含量測定法測定回收率為 100.6%、99.8%、100.1%,RSD=0.40%。

    2.2.1.6 樣品測定 按照上述方法對單硝酸異山梨酯口崩片進行含量測定,結(jié)果單硝酸異山梨酯口崩片(3批)的含量分別為標示量的99.8%、99.9%、100.1%。

    2.2.2 崩解時限測定 取優(yōu)化處方制備的單硝酸異山梨酯口崩片6片,按照《中國藥典》2010年(二部)附錄ⅩA崩解時限檢查法[3]的要求,共測定6次,平均崩解時間28 s。

    2.2.3 溶出度的測定

    2.2.3.1 溶出度的測定方法 一般采取各國通用藥典所收載的普通片劑的溶出度測定方法進行。由于本類制劑要求在體內(nèi)崩解與普通片劑一致,故采用普通片的溶出度測定方法尚屬可行[4]。

    以水500 mL為溶出介質(zhì),轉(zhuǎn)速為100 r·min-1,取溶液適量濾過,棄去初濾液,取續(xù)濾液作為供試品溶液,另取經(jīng)105℃干燥至恒重的單硝酸異山梨酯對照品適量,精密稱定,加水溶解并定量稀釋制成每1 mL約含單硝酸異山梨酯20 μg的溶液,作為對照品溶液。照高效液相色譜法(《中國藥典》2010年版二部附錄ⅩC第一法項下操作),分別取上述兩種溶液20 μL注入液相色譜儀,記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算每片的溶出量(見表3)。測定結(jié)果表明:溶出速率較快,批間差異較小,工藝較穩(wěn)定。

    表3 單硝酸異山梨酯口崩片溶出度數(shù)據(jù)(%)(n=6)

    2.2.3.2 口崩片與普通片溶出度的比較 比較自制口崩片與本公司生產(chǎn)普通片的溶出度,結(jié)果見圖1。結(jié)果表明,口崩片的溶出速率明顯快于普通片。

    圖1 口崩片與普通片溶出曲線

    3 結(jié)論與討論

    甘露醇300DC和微晶纖維素PH102是可用于直接壓片的賦形劑,前者溶解時吸熱,使口腔有清涼、舒適感,后者可使所得片劑硬度增大。而微晶纖維素具有海綿狀多孔管狀結(jié)構(gòu),遇水后在毛細管作用下,水分子迅速進入片劑內(nèi)部,促使片劑迅速崩解。同時,PVPP在片中分散均勻,有強烈的毛細管作用和水合能力,能迅速將水吸收到藥片內(nèi)部,促使網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)膨脹而產(chǎn)生崩解作用。在保證片劑的硬度及口感好的基礎(chǔ)上,盡可能選用微晶纖維素比例高的處方,以保證直接壓片時片劑的可壓性。

    本實驗表明,單硝酸異山梨酯口崩片溶出速度快于普通片,口感甘甜,攜帶、服用方便,有良好的開發(fā)應(yīng)用前景,有望成為一種理想的速釋制劑。本實驗采用粉末直接壓片法,不僅更適合于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn),同時也能節(jié)約降耗。

    [1] 翟光喜,王海剛,凌沛學(xué),等.口腔崩解片質(zhì)量評價與臨床應(yīng)用研究進展[J].中國新藥雜志,2007,16(12): 926-929.

    [2] 劉梅,崔光華.口腔速釋片的進展及前景[J].中國藥學(xué)雜志,2001,36(9):580-583.

    [3] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典2010年版(二部)[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:附錄ⅩA.

    [4] 王再全,季巧遇,盧建中.口腔崩解片的研究進展[J].時珍國醫(yī)國藥,2006,17(10):2077-2079.

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