影響血液制劑穩(wěn)定性的幾點(diǎn)因素

劉少軍，呂 勇

邦和藥業(yè)股份有限公司，河南鄭州 450001

影響血液制劑穩(wěn)定性的幾點(diǎn)因素

劉少軍，呂 勇

邦和藥業(yè)股份有限公司，河南鄭州 450001

目的：分析影響血液制劑穩(wěn)定性的因素。方法：比較原料血漿的采集、保存、運(yùn)輸以及生產(chǎn)工藝等條件對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。結(jié)果：原料血漿的的采集、保存、運(yùn)輸以及不同生產(chǎn)條件等對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性有顯著影響。結(jié)論：不同的生產(chǎn)條件對(duì)血液制劑穩(wěn)定性有不同的影響。

血液制劑；Cohn法；穩(wěn)定性；低溫乙醇法

輸血療法是現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)的一項(xiàng)重大發(fā)現(xiàn)，早期的輸血療法主要是輸入全血，目前輸血療法基本上很少用全血，而是根據(jù)病情選擇適當(dāng)?shù)难撼煞只蜓褐苿皩?duì)癥下藥”，既提高了療效，又減少了許多毒副作用，血液制劑工業(yè)由此發(fā)展壯大。我國(guó)血液制劑工業(yè)起步相對(duì)較晚，生產(chǎn)工藝經(jīng)歷了鹽析法、利凡諾法、低溫乙醇法、凝膠層析法、聚乙二醇沉淀法以及選擇性變性法等，各血漿成分產(chǎn)品的收率以及質(zhì)量日趨提高與完善。筆者在多年的生產(chǎn)實(shí)踐中，總結(jié)了對(duì)血液制劑穩(wěn)定性的幾點(diǎn)看法，在此與同行做一交流。

1 單采血漿技術(shù)以及原料血漿保存、運(yùn)輸對(duì)血液制劑穩(wěn)定性的影響

在單采血漿過(guò)程中最容易產(chǎn)生血漿中紅蛋白（HB）濃度過(guò)高以及溶血的問(wèn)題。采漿過(guò)程中溫度、離心過(guò)程中切變力的改變很容易造成紅細(xì)胞破碎，從而釋放出血紅蛋白，引起血漿中HB濃度過(guò)高，直接導(dǎo)致血液制劑原料血漿顏色不合格。用于血液制劑生產(chǎn)的原料血漿在各方面均有嚴(yán)格要求，用于血漿蛋白分離的血漿的特性見(jiàn)表1，任何因素的改變，均可影響成品的質(zhì)量穩(wěn)定。

表1 用于血漿蛋白分離的血漿的特性

2 血液制劑制造企業(yè)生產(chǎn)過(guò)程對(duì)血液制劑穩(wěn)定性的影響

2.1 原料血漿融化以及血漿離心對(duì)血液制劑穩(wěn)定性的影響

原料血漿的融化對(duì)于凝血因子類產(chǎn)品（如Ⅷ因子）的制備特別重要。1959年美國(guó)醫(yī)生J.G.Pool觀察到冰凍血漿在4℃融化時(shí)出現(xiàn)少量冷不融沉淀，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)冷不融沉淀中含有絕大部分活性Ⅷ因子，從而以冷沉淀制備為基礎(chǔ)，通過(guò)進(jìn)一步純化，開(kāi)發(fā)了高純度的Ⅷ因子產(chǎn)品。溫度對(duì)Ⅷ因子的活性影響是非常巨大的，在溫度超過(guò)4℃融化的血漿Ⅷ因子效價(jià)失活非常快（活性失活超過(guò)40%）。為保證凝血因子產(chǎn)品活性成分的穩(wěn)定，需要高度注意以下問(wèn)題：①在血漿融化過(guò)程中一定要注意水浴溫度和血漿融化溫度，水浴溫度低于30℃較適宜，這樣可以避免血漿局部溫度過(guò)高，因子活性不穩(wěn)定，甚至失活。②對(duì)原料血漿的離心要高度關(guān)注離心速度和離心溫度，離心出液速度太快，容易造成離心不徹底。③離心機(jī)高速旋轉(zhuǎn)過(guò)程中（14 000轉(zhuǎn)/min）會(huì)產(chǎn)生很多血漿泡沫，泡沫是一些變性或半變性的蛋白，其穩(wěn)定性很差，所以離心時(shí)應(yīng)該盡量減少泡沫的產(chǎn)生。

2.2 血液制劑超濾對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響

血液制劑超濾液是高純度、高濃度的具有活性的蛋白制品，生產(chǎn)加工全過(guò)程應(yīng)該嚴(yán)格控制，酸堿加量要適中，嚴(yán)禁pH變化太大，加入酸堿濃度相對(duì)要低；由于超濾時(shí)間長(zhǎng)，在加入保護(hù)劑前整個(gè)過(guò)程應(yīng)嚴(yán)格控制超濾環(huán)境溫度在10℃以下，防止溫度過(guò)高對(duì)蛋白的損壞；超濾透析所用注射用水、酸堿最好能夠經(jīng)過(guò)濾器過(guò)濾；滅活所加的保護(hù)劑一定要用冷的注射用水溶解完全，另外保護(hù)劑的濃度對(duì)制品的影響也要特別關(guān)注，不同批號(hào)的保護(hù)劑最好能夠先檢查澄明度。

2.3 各種病毒滅活工藝對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響

血液制劑除了對(duì)獻(xiàn)血者已采集的血液進(jìn)行嚴(yán)格化驗(yàn)外，進(jìn)行去除和滅活病毒處理是保證制品安全的重要措施。不同的去除病毒的方法對(duì)血液制劑的穩(wěn)定性會(huì)有不同的影響。如靜注免疫球蛋白（IVIG）在制劑過(guò)程中可采用巴氏消毒法，有機(jī)溶劑表面活性劑處理法（S/D），低pH孵放法，納米膜過(guò)濾法（DV50,DV20系統(tǒng),BMM系統(tǒng)），干熱處理法，射線法等方法去除滅活病毒。其中用有機(jī)溶劑表面活性劑處理法（S/D）對(duì)IVIG原液的外觀影響最大。

總之，各類血液制劑生產(chǎn)工藝復(fù)雜，生產(chǎn)流程長(zhǎng)，控制血液制品的穩(wěn)定性必須精益求精。無(wú)論采用哪種流程、哪種工藝，都應(yīng)該從操作細(xì)節(jié)出發(fā)，從源頭抓起，逐步控制，逐級(jí)監(jiān)督，前后復(fù)核，這樣才能夠確保生產(chǎn)出安全，穩(wěn)定，有效，均一的高質(zhì)量產(chǎn)品。

[1]劉雋湘.輸血療法與血液制劑[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,1996.

[2]王憬惺.血液制品學(xué)[M].2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2002.

[3]劉文芳,焦麗華,代旭蘭.單采血漿術(shù)對(duì)原料血漿和血液制劑質(zhì)量的影響因素[J].中國(guó)輸血雜志,2009,22(10):865-868.

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1673-7210（2011）03（b）-164-01

2010-09-28）