藥用薄膜包衣材料的研究新進展

許芝彬，趙文昌，宋麗軍，陳小玲，蔡曉鐵，梁清霞，吳宗文

廣東醫(yī)學院藥學院，廣東東莞 523808

藥用薄膜包衣材料的研究新進展

許芝彬，趙文昌，宋麗軍，陳小玲，蔡曉鐵，梁清霞，吳宗文

廣東醫(yī)學院藥學院，廣東東莞 523808

薄膜包衣是目前制藥工業(yè)應用廣泛的核心工藝之一，具有穩(wěn)定性好、包衣時間短、增重少以及抗?jié)裥院玫葍?yōu)點，包括了胃溶型、腸溶型和緩控釋型等類型。本文重點綜述了三種類型薄膜包衣材料的研究進展，為藥用薄膜包衣的研究提供文獻支持。

薄膜包衣；胃溶型包衣材料；腸溶型包衣材料；緩控釋包衣材料

包衣（Coating）是指采用特定的包衣設備將糖料或其他能成膜的材料涂覆在藥物固體制劑的外表面，使其干燥后成為緊密黏附在表面的一層或數(shù)層不同厚薄、不同彈性的多功能保護層的工藝，藥品包衣具有以下優(yōu)點：可避光防潮，提高藥物穩(wěn)定性，掩蓋藥物不良氣味，隔離配伍禁忌成分，改變藥物釋放特性，增強患者順應性等。包衣是現(xiàn)代制藥最核心的工藝技術之一，包括糖衣、薄膜衣和壓制衣，而薄膜包衣是目前應用較廣泛的工藝技術，通過噴霧包覆工藝，把聚合物溶液或分散液均勻涂布在固體制劑的表面，形成有一定厚度和強度的塑性薄膜層，具有穩(wěn)定性好、包衣時間短、增重少以及抗?jié)裥院玫葍?yōu)點，已逐漸取代粉塵較大、包衣工序繁雜的糖衣工藝，成為固體制劑的主要包衣手段。為此，本文就目前主要薄膜包衣材料發(fā)展作一綜述。

薄膜包衣高分子材料一般具備以下條件：無毒、無化學惰性，在熱、光、水分、空氣中穩(wěn)定，不與包衣藥物發(fā)生反應，能溶解或均勻分散在適于包衣的分散介質中，能形成連續(xù)、牢固、光滑的衣層，有抗裂性并具有良好隔水、隔濕、遮光、不透氣作用。目前薄膜包衣材料可分為胃溶型包衣材料、腸溶型包衣材料和緩控釋包衣材料，見表1。

1 胃溶型包衣材料

胃溶型包衣材料是指衣膜能夠在胃液中溶解或崩解釋放藥物的薄膜包衣材料。羥丙基甲基纖維素（HPMC）是常用的胃溶型包衣材料，由甲基纖維素（MC）中部分甲氧基被羥內氧基置換反應而成，其化學結構見圖1。

表1 薄膜包衣材料分類

HPMC可分為速溶型和熱溶型，速溶型遇冷水迅速分散，約2min后液體的黏度慢慢變大。熱溶型遇冷水成團，遇熱水即溶解分散，至室溫時溶液黏度變大，常見規(guī)格和黏度范圍見表2。目前速溶型高黏度3 500～5 600在醫(yī)藥工業(yè)應用較廣，是包衣效果較好的材料，其特點是成膜性好，它既可溶于有機溶劑或混合溶劑，也能溶于水，衣膜在熱、光、空氣及一定的濕度下很穩(wěn)定。例如，為解決便通膠囊的吸濕問題，用HPMC對便通膠囊中藥顆粒進行薄膜包衣，以吸濕率為考察指標，研究包衣過程中影響包衣顆粒吸濕率的各因素，結果表明在25℃、相對濕度75%及相對濕度100%的條件下，包衣顆粒較未包衣顆粒吸濕速度慢，包衣顆粒的臨界相對濕度較未包衣顆粒臨界相對濕度大。因此便通膠囊中藥顆粒采用HPMC薄膜包衣對防濕有較好的效果。

表2 常見HPMC規(guī)格及黏度范圍

其他胃溶型包衣高分子材料還有聚乙烯醇（PVA）、羥丙基纖維素（HPC）、聚乙二醇（PEG）、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯（AEA）等。PVA最主要的特點是黏度低于HPMC，可以配制較高固體含量的包衣液，也因此大大縮短了包衣的操作時間。PEG可溶于水及胃腸液，其性質與相對分子質量有關，一般在4 000～6 000者可成膜，包衣時用其25%～50%的乙醇液，形成的衣膜對熱敏感，溫度高時易熔融，故常與其他薄膜衣料如HPMC、CAP等混合使用。AEA不溶于水，可溶于乙醇、丙酮和人工胃液，作為胃溶型薄膜包衣材料，具有良好的防潮性能，包衣時一般用5%～7%的乙醇溶液，加入少量滑石粉可防止粘連，如與HPMC等配合使用，效果更好。

胃溶型薄膜包衣預混劑是以HPMC為主的多種藥用輔料組成的混合物，具有成膜后細膩光滑，顏色鮮艷穩(wěn)定，具有很高的拉伸強度，黏度高，混懸液的均勻性、穩(wěn)定性高，沉降速度低等優(yōu)點。

2 腸溶型包衣材料

腸溶包衣是指在胃中保持完整而在腸道內崩解或溶解的工藝。腸溶包衣材料可以單獨或與其他材料混用制作包衣制劑，如蟲膠、CAP等。PVAP（聚醋酸乙烯苯甲酸酯）、HPMCP（鄰苯二甲酸羥丙基纖維素酯）等是目前較新型的包衣材料。常用的腸溶包衣材料有丙烯酸樹脂類和纖維素類。

丙烯酸樹脂是由甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯和甲基丙烯酸等單體，按不同比例共聚而成的一大類高分子聚合物。德國羅姆（Rohm）公司的丙烯酸樹脂（Eudragit）具有良好的成膜性，有 E、L、S、RL、和 RS 等多種型號，其中 E 型是胃溶型，L、S為腸溶型，RL和RS不溶于水。國產腸溶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ號丙烯酸樹脂，分別相當于Eudragit L30D、L100和S100。該類材料的活性功能基團為-COOH，故在胃中不溶解，而在pH較高的腸液中成鹽溶解。根據(jù)功能基團含量差異，Eudragit L、S分別于pH=6.0和pH=7.0開始溶解。另外，由于制備工藝不同，L100-55在pH=5.5下便可溶解。國外有報道將雙氯芬酸鈉用Eudragit L100進行包衣，顯示藥物在pH=1.2人工胃液中2 h內僅釋藥8%，而pH=6.8人工腸液下1 h便已釋藥完全[2]。依據(jù)Eudragit不同型號間相容性好的優(yōu)點，曾環(huán)想等[3]用L/S混合配比，制備得到性能優(yōu)良的吲哚美辛腸溶小丸。另外，利用L、S的不同溶解特性，郝欽等[4]用多層包衣法制備硝酸異山梨酯脈沖小丸，藥物層外包羥丙基纖維素崩解層后，再用EC/L100混合包衣，EC不溶于胃腸道，藥物進入腸道后，L100迅速溶解形成許多小孔，于是腸液進入崩解層使衣層迅速脹破釋藥[4]。研究表明，依據(jù)采用心絞痛疾病發(fā)生的晝夜節(jié)律的變化，通過控制L100用量制備脈沖時滯制劑獲得了理想療效。

由于丙烯酸樹脂的pH依賴型，其在結腸靶向中的作用也越來越明顯。如英國Tillotts公司的Asacol采用Eudragit S包衣得到5-氨基水楊酸（5-ASA）片，其在pH=1.0和pH=6.0介質下均不釋藥，而在pH=7.5介質中1 h后開始釋藥，3 h釋放完全。作為另一種時滯型結腸靶向制劑，通常利用EC或Eudragit RS等水不溶性或滲透性材料來獲得時滯，然后，通過優(yōu)化設計獲得結腸靶向釋藥性能。施路等[5]采用Eudragit RL 30D和Eudragit RS 30D作為包衣材料，考察銀杏緩釋丸的釋放情況，研究發(fā)現(xiàn)，兩種丙烯酸樹脂量的配比是包衣的重要影響因素。

纖維素類常用于腸溶包衣材料中，纖維素類腸溶包衣材料是由非腸溶性纖維素類包衣材料通過多元羧酸酐酰化后得到的。比較常用的纖維素類腸溶衣料：鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）、1， 2， 4－苯三甲酸醋酸纖維素（CAT）、琥珀酸醋酸纖維素（CAS）、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素（HPMCP）、1，2，4－苯三甲酸羥丙基甲基纖維素（HPMCT）、琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素 （HPMCAS）等。由于各種纖維素類腸溶衣取代基的含量不同，所以產生了不同的型號，不同的種類，并且導致了它們之間理化性質的差異。如在不同pH值溶液中的溶解度、溶解速度、黏度、化學穩(wěn)定性、成膜性等均會有一定的不同。纖維素類腸溶包衣材料還可單獨或與其他包衣材料混合使用制成具有緩控釋或定位釋放的包衣制劑。如文獻[6]用包有HPMCAS的小丸及未包衣小丸以一定比例（7∶3）混合組成緩釋制劑，包衣小丸的腸溶作用與未包衣小丸的速釋作用可以綜合產生緩釋效果。

醋酸纖維素是用棉花或者是木纖維為原料，少量硫酸為催化劑，與醋酸混合液經過乙?；瞥傻模蝗苡谒?、乙醇、酸、堿溶液，溶于丙酮、氯仿等有機溶劑，溶液有很好的成膜性[7]。

3 緩控釋包衣材料

常用的緩控釋包衣材料有乙基纖維素（EC），也包括丙烯酸樹脂等材料。通過包衣膜來控制和調節(jié)劑型中藥物在體內外釋放的速率，因此，包衣膜的組成在很大程度上決定了制劑緩控釋作用的好壞。緩控釋包衣技術主要應用于小丸和粉末包衣，小片劑也有使用。海藻酸鈉為一種新型包衣材料，與鈣鹽作用，可生成不溶于水的海藻酸鈣，這種衣膜具有很好的控釋能力。段翰英等[1]用劑壓法制備了維生素C的海藻酸鈉微膠囊，取得了很好的效果。

丙烯酸樹脂中的Eudragit RL分為RL100、RLPO、RL30D等型號；Eudragit RS 分成 RS100、RSPO、RS30D 等型號；Eudragit NE則有NE30D和NE40D等型號，這三種材料均為滲透性材料，相容性好，通過調節(jié)不同比例便可獲得理想滲透性，故廣泛用于緩控釋制劑的制備。張立超等[8]采用Eudragit RS、RL分別包衣獲得不同釋藥速率的鹽酸氨溴索緩釋小丸，人體藥動學顯示口服后血藥濃度較為平緩，達峰時間明顯延長，具有較好的緩釋效果。另有報道稱用EudragitRL100包制馬來酸氯苯那敏緩釋小丸，其首先釋放的50%藥量符合零級動力學，而剩余釋藥符合一級動力學。Aquacoat和Surelease是目前市場上廣泛用于緩控釋藥物生產的水分散體材料。在相同包衣增重和增塑劑用量下，Aquacoat和Surelease包衣微丸均具有和EC乙醇溶液包衣樣品相同的衣膜致密性。張烜等[9]以EC水分散體為包衣材料，雙氯芬酸鈉為模型藥物，考察了衣膜厚度的影響，以癸二酸二丁酯（DBS）用量為24%的包衣液進行包衣，增重分別為5%、10%、15%、20%，結果發(fā)現(xiàn)，一定的衣膜厚度是維持藥物釋放的保證：若衣膜過薄，易出現(xiàn)衣膜破裂，造成藥物釋放過快；若衣膜過厚，則出現(xiàn)時滯現(xiàn)象，所以通過適當調節(jié)衣膜的厚度可達到控制藥物釋放的要求。乙基纖維素是纖維素的乙基醚，是乙氧基置換羥基的纖維素物，白色粉末，不溶于水，能溶于乙醇、丙酮、苯、氯仿等有機溶劑中，成膜性能好，與親水包衣材料如甲基纖維素等合用，也可作為黏合劑、緩釋骨架等材料[10]。軟化點為152～162℃，不易吸潮，但在較高溫度及受日光照射時易發(fā)生氧化降解。由于疏水性好，不溶于胃腸液，常與水溶性聚合物共同改變其通透性，調節(jié)乙基纖維素與水溶性聚合物的比例可控制衣膜的釋藥速度，是目前廣泛采用的緩控釋包衣材料。張烜等[9]以乙基纖維素的水分散體包覆雙氯芬酸鈉，癸二酸二丁酯作為增塑劑[10-11]做有相關研究。選取乙基纖維素水分散材料[12]見表3。

4 結語

新包衣材料的發(fā)展為固體制劑包衣提供了強有力的支撐，包衣工藝的改進使包衣工序簡便、耗時短、效率高。目前新型智能化高分子包衣材料的研究將是藥物包衣發(fā)展的核心，通過對包衣技術、工藝、材料進行不斷的研究，結合計算機分子結構設計與控制技術的使用，已經實現(xiàn)了量化的設計與控制，使產品根據(jù)程序定量釋放，環(huán)境響應型包衣、脈沖可調式釋藥包衣系統(tǒng)將極大提升制劑的工藝技術含量，成為未來醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的主流。

表3 乙基纖維素水分散作包衣緩控釋制劑

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Development of film-coatingmaterials for pharmaceutical product

XUZhibin,ZHAOWenchang,SONGLijun,CHENXiaoling,CAIXiaotie,LIANGQingxia,WUZongwen
School of pharmacy,Guangdong Medical College,Dongguan 523808,China

Film-coatingmaterials for pharmaceutical product is one of the core technology in pharmaceutical industry with the advantages of better stability,coating of shorter time,less increase weight and better resistance of wet,including the stomach dissolve type,intestines dissolving type,and slow release and controlled-release type,etc..This paper reviewed the three types of thin film coatingmaterials,the application and progress in pharmaceutical product.

Film-coatingmaterials for pharmaceutical product;Gastric dissolve type coatingmaterial;Intestines dissolving type coatingmaterial;Slow release coatingmaterial

R943

A

1673-7210（2011）03（b）-011-03

2010年廣東省大學生創(chuàng)新實驗項目“天然藥物包衣色素-紅曲紅的穩(wěn)定性研究與應用”（項目編號：KY1028）。

許芝彬，男，廣東醫(yī)學院藥學院2008級在讀本科生；專業(yè)方向：藥學。

趙文昌，男，制藥高級工程師，博士學歷；研究方向：中藥新藥研發(fā)。

2010-11-30）