肺癌化療出現(xiàn)嚴重藥品不良反應(yīng)的用藥合理性分析Δ

肺癌化療出現(xiàn)嚴重藥品不良反應(yīng)的用藥合理性分析Δ

王曉輝1＊，吳 斌2，趙 東3，江銀鈴4，朱1

（#1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院藥劑科，上海市200030；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院藥劑科，上海市 200001；3.山東濰坊市坊子區(qū)人民醫(yī)院外一科，濰坊市261200；4.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院肺內(nèi)科，上海市 200030）

目的：了解并分析住院肺癌患者化療期間出現(xiàn)嚴重藥品不良反應(yīng)（ADR）的用藥情況。方法：對2006年6月－2010年9月我院132例住院肺癌患者化療期間出現(xiàn)嚴重ADR病例的化療方案及合并用藥數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計和分析。結(jié)果：132例患者共住院化療604人/次，嚴重ADR的發(fā)生率為39.57%（239人/次）。其中化療方案的不合理應(yīng)用主要發(fā)生于肝腎功能損傷患者化療藥物的選擇上（63人/次）；聯(lián)合用藥不當(dāng)主要是化療藥物與聯(lián)合應(yīng)用藥物存在毒性相加（205人/次），其次是經(jīng)細胞色素P4503A4酶代謝的化療藥物與其抑制劑或誘導(dǎo)劑聯(lián)用（180人/次）。結(jié)論：肺癌患者化療期間的聯(lián)合用藥不合理現(xiàn)象普遍存在，臨床醫(yī)師必須全面了解合并應(yīng)用的藥物可能存在的相互作用和ADR，加強ADR監(jiān)測，進一步促進肺癌化療的合理用藥。

肺癌化療；嚴重藥品不良反應(yīng)；聯(lián)合用藥

近年來，隨著新型抗腫瘤藥不斷研制，其應(yīng)用越來越廣泛，療效也在不斷提高，多項試驗及Meta分析證明以鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療對于晚期患者在延長肺癌患者的生存期、提高患者生存質(zhì)量等方面優(yōu)于最佳支持治療[1，2]。但是化療方案選擇不當(dāng)或合并用藥不當(dāng)，會影響化療的療效并增加藥品不良反應(yīng)（ADR）的發(fā)生率和嚴重程度。因此，如何合理選擇藥品并降低ADR發(fā)生率是值得醫(yī)藥工作者關(guān)注的課題。本文擬就出現(xiàn)嚴重ADR肺癌化療患者的用藥合理性作初步的探討。

1 資料與方法

1.1 資料

資料來源于2006年6月－2010年9月期間在我院住院的132例肺癌患者資料，所有患者均住院化療2次及以上且在化療過程中出現(xiàn)嚴重ADR（3～4度）。ADR判定標(biāo)準基于藥物毒副反應(yīng)判斷標(biāo)準NCI-CTC 3.0。

1.2 方法

針對患者在化療期間的合并用藥情況，根據(jù)藥理學(xué)基礎(chǔ)分析不合理用藥，包括藥物的吸收、轉(zhuǎn)運、代謝和排泄方面的相互作用等。查閱藥品說明書、公開發(fā)表的國內(nèi)、外文獻以及公開出版的醫(yī)藥學(xué)書籍，對化療過程中的化療方案及合并用藥情況進行統(tǒng)計并綜合分析，所得數(shù)據(jù)用SPSS 13.0進行統(tǒng)計。對不同化療方案所致的嚴重ADR作Logistic分析，比較不同方案間的風(fēng)險比值比（OR），P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的性別與年齡分布

發(fā)生嚴重ADR的132例肺癌化療患者中，女性50例（37.88%），男性82例（61.12%），年齡34～80歲，中位年齡57歲，平均年齡（57.38±7.89）歲，發(fā)病高峰年齡50～59歲?；颊叩哪挲g與性別分布見表1。

表1132 例肺癌化療患者年齡與性別分布Tab1 Distribution of age and gender of 132patients receiving lung cancer chemotherapy

2.2 患者基本情況及化療方案

132 例患者共住院化療604人/次，經(jīng)病理組織學(xué)和（或）細胞學(xué)確診為非小細胞肺癌為109人（82.58%）。患者以晚期肺癌患者為主：Ⅳ期62人（46.97%），ⅢB期31人（23.48%），ⅢA期19人（14.39%）。NP方案應(yīng)用頻率最高，159人/次，約占全部化療方案的26.32%?；颊呋厩闆r見表2（表中，N：長春瑞濱 ；P：順鉑；D：多西他賽；C：卡鉑；T：紫杉醇；G：吉西他濱；E：依托泊苷；I：異環(huán)磷酰胺）。

2.3 化療方案及嚴重ADR情況

表2 患者基本情況Tab2 General information of patients

604 人/次住院化療中發(fā)生嚴重ADR 239人/次，發(fā)生率約為39.57%，其中最常見的是骨髓抑制（212人/次），其次是消化系統(tǒng)毒性（胃腸道反應(yīng)，38人/次）。其中4人/次為累及3個器官或系統(tǒng)的毒性，17人/次為累及2個器官或系統(tǒng)的毒性。在所有化療方案中GP方案的OR最大為1.469（95%可信區(qū)間為1.094～1.973，P＜0.05），存在統(tǒng)計學(xué)差異。化療方案及嚴重ADR情況見表3。

表3 化療方案及嚴重ADR情況Tab3 Chemotherapy regimens and severeADR

2.4 出現(xiàn)嚴重ADR的化療藥物不合理選擇情況

化療藥物不合理選擇主要發(fā)生于肝腎功能損害的患者，分別為25人/次和38人/次?；熐按嬖诟喂δ墚惓５?5人/次中，7人/次化療后惡化，化療前存在腎功能異常的38人/次中，6人/次化療后惡化。19例老年患者（＞70歲），含鉑方案23人/次，化療后住院期間僅6人/次復(fù)查腎功能，4人/次出現(xiàn)腎功能異常,詳細情況見表4。

2.5 不合理聯(lián)合用藥情況

化療藥物與輔助用藥的不合理聯(lián)用最常見為藥物間存在毒性相加，占不合理用藥的53.25%；其次為經(jīng)細胞色素P4503A4（CYP3A4）酶代謝的化療藥物與CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑聯(lián)合應(yīng)用，占46.75%。不合理聯(lián)合用藥情見表5、表6（表中，N：長春瑞濱；D：多西他賽；T：紫杉醇；P：順鉑；C：卡鉑；O：奧沙利鉑；A：培美曲塞）。

3 討論

本研究入選對象以ⅢA～Ⅳ期的晚期肺癌患者為主（112人，約占84.85%），化療方案以含鉑二聯(lián)方案為主，其中NP和DP最為常見，約占41.39%。由表3可以看出，在所有化療方案中GP方案的相對危險度最大，表明應(yīng)用GP方案時發(fā)生嚴重ADR的可能性高于其他方案。盡管本次研究顯示NP、DP、NIP方案并不是嚴重ADR的危險因素，但是相關(guān)研究證明應(yīng)用NP方案時粒細胞減少的發(fā)生率比長春瑞濱單藥化療要顯著升高（發(fā)生率為53%∶79%）。DP方案聯(lián)用會導(dǎo)致神經(jīng)病變的危險性增加，聯(lián)用所產(chǎn)生的神經(jīng)毒性要高于單獨應(yīng)用。異環(huán)磷酰胺具有CYP3A酶自身誘導(dǎo)作用，與長春瑞濱、多西他賽、紫杉醇等通過CYP3A酶代謝的化療藥物聯(lián)用時會加速后者代謝[3]，從而可能影響療效和副反應(yīng)。因此，在制訂化療方案時應(yīng)該充分權(quán)衡化療藥物聯(lián)合應(yīng)用的利弊。

表4 出現(xiàn)嚴重ADR的化療藥物不合理選擇情況Tab4 Irrational use of chemotherapeutic drugs which induced severeADR

表5 導(dǎo)致藥物間存在毒性相加的不合理聯(lián)用情況Tab5 Irrational drug use of combined toxicity between chemotherapeutic drugs and other drugs

表6 經(jīng)CYP3A4酶代謝的化療藥物與CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑不合理聯(lián)用情況Tab6 Irrational drug use of the drugs metabolized by CYP3A4combined with inbibtitor or revulsant

大多數(shù)細胞毒性藥物的滅活或藥物前體激活都通過肝臟代謝，并且有不同程度的肝毒性[4]，約50%的抗癌藥物以未經(jīng)處理的藥物原型或活性代謝產(chǎn)物形式被排泄入尿液，腎臟清除率降低會導(dǎo)致有潛在腎毒性藥物的劑量累積，增加腎毒性[5]。例如：當(dāng)患者膽紅素升高伴有或不伴有轉(zhuǎn)氨酶升高時使多西他賽的清除率降低12%～27%，從而導(dǎo)致中性粒細胞減少，黏膜炎和死亡發(fā)生率升高[4]，本研究中3人/次膽紅素升高且伴有轉(zhuǎn)氨酶輕度升高的患者在應(yīng)用DP方案后均出現(xiàn)4度骨髓抑制。另外老年患者選擇鉑類金屬絡(luò)合物時應(yīng)慎重，老年人往往器官功能降低，同患多病的發(fā)生率高，對化療的耐受性降低，最近研究表明老年患者發(fā)生嚴重骨髓抑制、黏膜炎和腎毒性的風(fēng)險大[6]。另外心臟供血不足、低蛋白血癥及曾用過順鉑這些都是導(dǎo)致ADR的危險因素，因此在選擇化療方案時也應(yīng)慎重。在選擇化療藥物時要綜合考慮患者的一般情況，如是否合并其他基礎(chǔ)疾病、年齡、體力狀態(tài)、主要器官功能、既往疾病史及用藥史等。

表5中所列舉的呋塞米主要是順鉑水化時的聯(lián)合用藥，本研究有大約69.89%以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案聯(lián)合應(yīng)用呋塞米?，F(xiàn)在國內(nèi)臨床常規(guī)用等滲鹽水充分水化的辦法預(yù)防腎毒性，水化是否聯(lián)合應(yīng)用利尿藥還存在爭議，因為袢利尿藥本身就可以引起急性間質(zhì)性腎炎，歐洲臨床藥學(xué)會專業(yè)興趣小組（ESCP SIG）并不推薦聯(lián)合使用利尿藥（甘露醇和呋塞米）[5]。肺癌常用化療藥物經(jīng)腎排泄的還有培美曲塞，因此應(yīng)用鉑類制劑和培美曲塞時應(yīng)盡量避免與其他存在腎毒性的藥物聯(lián)用，如非甾體抗炎藥及氨基糖苷類抗生素，以免增加ADR的發(fā)生率?；颊呋熎陂g聯(lián)合用藥種類和數(shù)量繁多是存在不合理藥物聯(lián)合應(yīng)用的前提，本研究發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)嚴重ADR化療期間平均聯(lián)合用藥10.63種，最多25種，最少4種。不合理用藥組與無不合理用藥組嚴重ADR的發(fā)生率分別為37.63%和34.71%，P＞0.05，差別無統(tǒng)計學(xué)意義[7]。試驗證明肺癌化療常用的藥物如長春瑞濱、多西他賽、紫杉醇等主要通過CYP3A4同工酶代謝的藥物可以被CYP3A4抑制劑所抑制，從而可能加快副作用發(fā)生或增加副作用的嚴重度[3]。由表6可以看出患者輔助用藥CYP3A4抑制劑最常見為西咪替丁和奧美拉唑（分別占30.56%和50.56%），用于預(yù)防和治療化療所引起的胃腸道反應(yīng)，其次為心血管藥物。存在此類聯(lián)合用藥的患者在化療期間應(yīng)注意監(jiān)測血藥濃度和ADR。

鑒于住院病例記錄不完整，有記錄的ADR主要為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，本次收集病例嚴重ADR也主要為這2類。其他常見ADR如乏力、脫發(fā)、肝腎功能損害、心臟毒性、神經(jīng)毒性等，因為對患者的影響較?。ㄈ缑摪l(fā)）或因為ADR發(fā)生較晚患者出院后才做相應(yīng)的檢查（如肝腎功能損害）。另外部分患者在住院化療期間服用中草藥制劑或其他營養(yǎng)品等可能會影響到患者的藥物代謝，甚至與化療藥物發(fā)生相互作用，由于沒有收集到相應(yīng)的數(shù)據(jù)，也就無法統(tǒng)計在內(nèi)。因此本研究存在一定的局限性和偏倚。

綜上所述，肺癌患者化療期間合理用藥具有很大的挑戰(zhàn)性，原因有：（1）抗癌藥物的治療窗窄，藥物代謝和藥效學(xué)很小的改變可能會產(chǎn)生嚴重的臨床結(jié)果；（2）化療藥物毒副反應(yīng)預(yù)防及對癥處理合并用藥繁多；（3）患者往往存在主要器官功能異常；（4）患者經(jīng)常同患多病從而進一步增加聯(lián)合用藥種類。醫(yī)師在制訂化療方案時應(yīng)充分掌握所選化療藥物的作用機制、藥物的體內(nèi)代謝過程、不良反應(yīng)的危險因素及發(fā)生率。對必須合并應(yīng)用的藥物，全面了解其可能存在的相互作用和不良反應(yīng)，做到安全、有效、適當(dāng)?shù)剡x擇化療方案及聯(lián)合用藥。

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Analysis of Rational Drug Use in Severe Adverse Drug Reaction Cases during Lung Cancer Chemotherapy

WANG Xiao-hui，ZHU Jun
（Dept.of Pharmacy，Chest Hospital Affiliated to School of Medicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200030，China）
WU Bin
（Dept.of Pharmacy，Renji Hospital Affiliated to School of Medicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200001，China）
ZHAO Dong
（Dept.of General Surgery，Weifang Fangzi District People’s Hospital of Shandong Province，Weifang 261200，China）
JIANG Yin-ling
（Dept.of Respiration，Chest Hospital Affiliated to School of Medicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200030，China）

OBJECTIVE：To explore and analyze the drug use in lung cancer inpatients suffering severe adverse drug reactions（ADR）during chemotherapy.METHODS：A total of 132lung cancer inpatients suffering severe ADR collected from our hospital from Jun.2006to Sept.2010were analyzed statistically in respect of chemotherapy regimens and drug combination.RESULTS：132inpatients

chemotherapy for 604times，and the incidence of severe ADR was 39.57%（239cases）.The inappropriate choice of chemotherapy regimens for patients with liver or renal dysfunction mainly resulted from the selection of chemotherapeutic drugs（63cases）.The irrational drug combination were mainly seen in combined toxicity between chemotherapeutic drugs and other drugs（205cases），followed by chemotherapy drugs which were mainly metabolized by the liver through cytochrome P4503A4enzyme combined with inhibitor or revulsant（180cases）.CONCLUSION：Inappropriate drug combination is quite common during chemotherapy.Clinical physicians should be familiar with ADR and drug interaction of drug combination.ADR monitoring should be strengthened to promote rational drug use during lung cancer chemotherapy.

Lung cancer chemotherapy；Severe adverse drug reaction；Drug combination

R969.3

C

1001-0408（2011）18-1708-04

Δ上海高校選撥培養(yǎng)優(yōu)秀教師青年教師科研專項基金（jdy08033）

＊碩士研究生。研究方向：腫瘤藥理。電話：021-62807084。E-mail：xxzd666@yahoo.com.cn

#通訊作者：主任藥師，博士。研究方向：腫瘤藥理。電話：021-62821990-20111。E-mail：jone_zhu@163.com

2010-09-10

2010-12-30）