匹伐他汀對(duì)2型糖尿病脂代謝紊亂的調(diào)脂作用研究

郭蓮，劉維娟，徐偉，欒建芳，羅涌

（重慶三峽中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶市 404000）

匹伐他汀對(duì)2型糖尿病脂代謝紊亂的調(diào)脂作用研究

郭蓮＊，劉維娟，徐偉，欒建芳，羅涌#

（重慶三峽中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶市 404000）

目的：研究匹伐他汀對(duì)2型糖尿病脂代謝紊亂的調(diào)脂作用。方法：80例2型糖尿病脂代謝紊亂患者隨機(jī)分為對(duì)照組與治療組，各40例，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組加用洛伐他汀片，治療組加用匹伐他汀鈣片，療程12周?？疾熘委熐?、后血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血壓（BP）、心率（HR）及體重指數(shù)（BMI）、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）的變化。結(jié)果：2組治療后TC、TG、LDL-C均較治療前明顯下降（P＜0.05），治療組的降低程度更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2組治療后HDL-C均較治療前明顯提高（P＜0.05），治療組的升高程度更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2組治療后HbA1c、收縮壓（SBP）、HR、BMI及AST、ALT均下降，但治療前、后及治療后2組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與對(duì)照組比較，治療組GGT升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：匹伐他汀可改善2型糖尿病患者的脂代謝紊亂狀態(tài)，對(duì)血糖、血壓、HR、BMI及肝酶譜無明顯影響。

匹伐他??；糖尿??；脂代謝紊亂

脂代謝紊亂是指人體內(nèi)血脂代謝不平衡，血脂成分出現(xiàn)不適當(dāng)?shù)卦龈呋蚪档偷臓顟B(tài)，通常指總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低。大量的研究表明[1]，脂質(zhì)代謝紊亂可導(dǎo)致全身動(dòng)脈硬化，與心腦血管事件密切相關(guān)，TC、TG、LDL-C、HDL-C等成分的單一或多重改變均可成為冠心病、腦血管意外的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于存在胰島素抵抗這塊共同“土壤”，脂代謝紊亂在2型糖尿病中非常常見，既是2型糖尿病的重要始發(fā)因素，又可成為糖代謝紊亂的繼發(fā)結(jié)果。已有的研究表明，糖尿病合并脂代謝紊亂患者高達(dá)50%，主要表現(xiàn)為TG升高、HDL-C降低，TC和LDL-C正常或升高[2]。而高TG和低HDL-C均為獨(dú)立于LDL-C水平的心腦血管風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子。因此，脂代謝紊亂是糖尿病患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素，可明顯增加糖尿病患者的心腦血管等并發(fā)癥的發(fā)生率，調(diào)脂治療則可降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[3]。為此，臨床工作者選擇適宜的調(diào)脂藥在一、二級(jí)預(yù)防中均顯得尤為重要，正日益受到更多研究者的關(guān)注。匹伐他?。≒itavastatin）是一種具有較強(qiáng)3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制作用的新一代他汀類藥，由于其幾乎不經(jīng)細(xì)胞色素P450同工酶（CYP）代謝（即CYP非代謝型藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)），在藥動(dòng)學(xué)上有別于其他他汀類藥。鑒于該藥在糖尿病脂代謝紊亂患者中的臨床研究報(bào)道甚少，本文以經(jīng)典成熟的同類調(diào)脂藥洛伐他汀作為對(duì)照，研究匹伐他汀對(duì)2型糖尿病脂代謝紊亂的調(diào)脂作用。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2010年1－7月我院內(nèi)分泌科門診2型糖尿病伴脂代謝紊亂患者80例，按照1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為2型糖尿病，按照《2007年中國(guó)成人血脂異常防治指南》[4]達(dá)脂代謝紊亂診斷標(biāo)準(zhǔn)（TC≥5.18mmol·L－1，或TG≥2.26mmol·L－1，或LDL-C≥4.12mmol·L－1，或HDL-C＜1.04mmol·L－1），均為初診患者。排除嚴(yán)重肝、腎功能損害者，妊娠期或哺乳期婦女，家族性高膽固醇血癥純合子型患者，正在使用肝素、甲狀腺藥物治療及其他影響血脂代謝藥物的患者。將患者按照簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣原則隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組。治療組40例中，男性21例，女性19例；年齡33～67歲，平均53.88歲；糖尿病病程3～11年，平均6.7年。對(duì)照組40例中，男性18例，女性22例；年齡36～66歲，平均53.55歲；糖尿病病程4～15年，平均7.48年。2組臨床資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（P＞0.05）。

1.2 治療方法

2組患者均予低脂飲食及糖尿病常規(guī)治療，包括飲食、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)及根據(jù)病情選用口服降糖藥或皮下注射胰島素，按照2007年《中國(guó)糖尿病防治指南》要求，達(dá)到相應(yīng)血糖控制目標(biāo)。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組加用洛伐他汀片20mg，每日1次；治療組加用匹伐他汀鈣片2mg，每日1次。2組均為睡前服用，療程12周。治療中不合用其他調(diào)脂藥。

1.3 考察指標(biāo)

治療前、后檢測(cè)TC、TG、LDL-C、HDL-C、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血壓（BP）、心率（HR）、體重指數(shù)（BMI）及天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。數(shù)據(jù)以±s表示，計(jì)量資料比較采用方差分析，治療前、后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血脂水平變化

2組治療前、后血脂水平比較見表1。

由表1可見，2組治療后TC、TG、LDL-C均較治療前明顯下降（P＜0.05），治療組的降低程度更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2組治療后HDL-C均較治療前有明顯提高（P＜0.05），治療組的升高程度更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組治療前、后血脂水平比較（mmol·L－1，±s）Tab1 Comparison of blood lipid levels in two groups before and after treatmen（tmmol·L－1，±s）

表1 2組治療前、后血脂水平比較（mmol·L－1，±s）Tab1 Comparison of blood lipid levels in two groups before and after treatmen（tmmol·L－1，±s）

與對(duì)照組比較：＊P＜0.05vs.control group：＊P＜0.05

治療后2.52±0.23＊3.00±0.298.125.6×10-12組別治療組對(duì)照組t值P值例數(shù)4040TC TG HDL-C治療前0.99±0.140.97±0.12-0.690.49治療前5.78±0.565.77±0.54-0.080.93治療后3.91±0.31＊4.37±0.395.761.59×10-7治療前3.24±0.733.25±0.620.070.95治療后2.39±0.66＊2.97±0.584.226.56×10-5治療后1.12±0.09＊1.04±0.10-3.802.83×10-4 LDL-C治療前3.77±0.313.82±0.330.730.46

2.2 調(diào)脂效率比較

2組調(diào)脂效率比較見表2。

由表2可見，與對(duì)照組比較，治療組TC、LDL-C、TG、

HDL-C的調(diào)脂程度均升高，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 HbA1c、收縮壓（SBP）、HR、BMI變化

表2 2組調(diào)脂效率比較Tab2 Comparison of lipid-regulating efficiency of two groups

2組治療前、后HbA1c、SBP、HR、BMI比較見表3。

表3 2組治療前、后HbA1c、SBP、HR、BMI比較（±s ）Tab3 Comparison of HbA1c，SBP，HR and BMI in two groups before and after treatmen（t±s ）

表3 2組治療前、后HbA1c、SBP、HR、BMI比較（±s ）Tab3 Comparison of HbA1c，SBP，HR and BMI in two groups before and after treatmen（t±s ）

組別治療組對(duì)照組t值P值例數(shù)4040HbA1c/%治療前6.48±0.466.46±0.47-0.190.85SBP/mmHg治療前137.88±9.39137.6±7.78-0.140.89HR/（次/min）治療前74.43±3.7973.35±4.05-1.230.22治療后6.36±0.546.40±0.510.340.73治療后136.48±7.41136.5±6.710.020.99治療后72.85±3.6772.83±3.55-0.030.98BMI/kg·m-2治療前23.54±1.0823.45±1.10-0.390.70治療后23.04±0.9323.07±0.940.140.89

由表3可見，2組治療后HbA1c、SBP、HR及BMI均下降，但治療前、后及治療后2組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 AST、ALT、GGT變化

2組治療前、后AST、ALT、GGT比較見表4。

表4 2組治療前、后AST、ALT、GGT比較（U·L－1，±s ）Tab4 Comparison ofAST，ALT，GGT in two groups before and after treatment（U·L－1，±s ）

表4 2組治療前、后AST、ALT、GGT比較（U·L－1，±s ）Tab4 Comparison ofAST，ALT，GGT in two groups before and after treatment（U·L－1，±s ）

組別治療組對(duì)照組t值P值例數(shù)4040AST ALT GGT治療前30.72±6.2030.47±6.61-0.170.86治療后28.17±5.4728.05±6.31-0.090.92治療前26.8±6.7627.12±7.260.210.84治療后26.15±6.1326.05±6.70-0.070.94治療前28.35±8.5328.7±7.220.200.84治療后29.22±8.5628.17±8.61-0.550.59

由表4可見，與對(duì)照組比較，治療組GGT升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；2組治療后AST、ALT均下降，但治療前、后及治療后2組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

糖尿病的發(fā)病基本環(huán)節(jié)是胰島素缺乏和胰島素抵抗，由于體內(nèi)胰島素作用減退，對(duì)激素敏感性脂肪酶（HSL）的抑制作用相應(yīng)減弱，使得脂肪組織迅速分解，大量的游離脂肪酸釋放入血，進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)被合成為富含TG的極低密度脂蛋白（VLDL），VLDL的增多又導(dǎo)致LDL生成的增加。同時(shí)，TG水平的升高激活了膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）的活性，使TG與膽固醇在VLDL、HDL和LDL中交換增強(qiáng)，導(dǎo)致LDL和HDL的TG含量增加而膽固醇含量減少，而富含TG的HDL和LDL極易被肝酯酶（HL）水解，形成大量小體積的HDL/LDL顆粒，即sHDL和sLDL。sHDL可通過腎迅速地被代謝，但sLDL與LDL受體的親和力降低，不易被正常的代謝途徑清除，而易被修飾成具有更強(qiáng)致動(dòng)脈粥樣硬化作用的氧化型LDL（ox-LDL）。因此，2型糖尿病患者脂代謝異常主要表現(xiàn)為TG升高，HDL-C降低，LDL-C雖正?；蛏?，但其中sLDL明顯升高[5，6]。英國(guó)一項(xiàng)著名的前瞻性糖尿病研究（UKPDS）就發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病早期階段就存在著較明顯的脂代謝紊亂，隨著病程的進(jìn)展，血脂紊亂會(huì)愈來愈突出。國(guó)內(nèi)報(bào)道，2型糖尿病血脂紊亂發(fā)病率高達(dá)65%[7]，正因?yàn)榇?，糖尿病患者的心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及殘留事件風(fēng)險(xiǎn)均明顯高于非糖尿病患者[8]。在以上致病因素中，LDL-C被公認(rèn)為是最重要的致動(dòng)脈粥樣硬化的因素[9]，LDL-C每降低1mmol·L－1，主要冠脈事件的發(fā)生率就可顯著降低23%；另外，糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化還有TG升高和HDL-C降低的強(qiáng)勢(shì)參與[1]，在動(dòng)脈粥樣硬化和心腦血管事件中起了推波助瀾的作用，三者均是2型糖尿病患者血脂控制的重要目標(biāo)。

他汀類藥是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的調(diào)脂藥物之一，能通過抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成早期過程中的限速酶（HMG-CoA還原酶）的活性，上調(diào)細(xì)胞表面LDL受體，加速血漿LDL的分解代謝，抑制VLDL的合成，使VLDL轉(zhuǎn)化成LDL減少，從而進(jìn)一步降低LDL水平，故他汀類藥能顯著降低血TC和LDL-C水平[10]，是公認(rèn)冠心病、高血壓及腦血管病的一、二級(jí)預(yù)防藥。目前常用的他汀類藥有洛伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、羅伐他汀等，在降低血TC和LDL水平方面都有較好作用。但對(duì)于2型糖尿病脂代謝紊亂中較為突出的高TG、低HDL-C現(xiàn)象，已有的他汀類則作用相對(duì)較弱，不能收到滿意效果。對(duì)于這部分患者，臨床上往往會(huì)先考慮用貝特類調(diào)整TG、HDL-C到一定水平后，再使用他汀類藥，但此法對(duì)TC和LDL-C控制力度又相對(duì)滯后。匹伐他汀是以鈣鹽形式存在的新型HMG-CoA還原酶抑制劑，在藥動(dòng)學(xué)上與其他他汀不盡相同，藥理作用廣泛，且因用量少，作用強(qiáng)而被稱為“超級(jí)他汀”，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化[11]、促進(jìn)血管新生[12]、抗炎作用和不依賴其調(diào)脂特性的促進(jìn)缺血組織血流恢復(fù)的作用。本研究觀察到，匹伐他汀在治療12周后，不僅能很好地表現(xiàn)出他汀類藥的降脂特點(diǎn)，如TC值降低（32.4%vs.24.2%）、LDL-C降低（33.2%vs.21.5%），明顯優(yōu)于洛伐他汀，而且對(duì)于糖尿病脂代謝紊亂所特有的高TG、低HDL-C狀態(tài)的作用則較其他同類明顯突出，可使TG降低（26.2%vs.8.6%）、HDL-C上升（13.1%vs.7.2%），這與文獻(xiàn)報(bào)道也基本一致[11]。在本研究中，未發(fā)現(xiàn)匹伐他汀對(duì)HbA1c、BP、HR及BMI有不利影響，雖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但以上指標(biāo)均有不同程度下降，提示該藥可能存在調(diào)脂以外的額外益處，還有待進(jìn)一步深入研究。在安全性方面，既往文獻(xiàn)報(bào)道[13]，CYP代謝型他汀類藥有肝損害、肌病或橫紋肌溶解癥并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，而匹伐他汀屬CYP非代謝型他汀類，主要的排泄路徑是肝腸循環(huán)，經(jīng)糞排泄[14]，理論上較為安全。研究結(jié)果也證實(shí)如此，其對(duì)常見肝酶譜幾乎無影響，與對(duì)照組的耐受性一致（P＞0.05）。因此，匹伐他汀可作為治療糖尿病脂代謝紊亂的較好選擇。本文僅考察了匹伐他汀在糖尿病患者中的調(diào)脂情況，故其對(duì)其他血脂相關(guān)性疾病的調(diào)脂作用還有待進(jìn)一步研究。

[1] 毛節(jié)明.調(diào)脂治療在防治心腦血管疾病中的價(jià)值——從循證研究到臨床實(shí)踐[J].中國(guó)藥房，2010，21（42）：3943.

[2]Ghandehari H，Kamal-Bahl S，Wong ND.Prevalence and extent of dyslipidemia and recommended lipid levels in US adults with and without cardiovascular comorbidities：the National Health and Nutrition Examination Survey 2003－2004[J].Am Heart J，2008，156（1）：112.

[3] Ninomiya JK，L’Italien G，Criqui MH，et al.Association of the metabolic syndrome with history of myocardial infarction and stroke in the Third National Health and Nutrition Examination Survey[J].Circulation，2004，109（1）：42.

[4] 中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì).2007年中國(guó)成人血脂異常防治指南[J].中華心血管病雜志，2007，35（5）：390.

[5] Dunn FL.Management of dyslipidemia in people with type 2diabetes mellitus[J].Rev Endocr Metab Disord，2010，11（1）：41.

[6] Mooradian AD.Dyslipidemia in type 2diabetes mellitus[J].Nat Clin Pract Endocrinol Metab，2009，5（3）：150.

[7] 敬 華，許樟榮，楊晉德，等.糖尿病2545例血脂檢測(cè)結(jié)果與臨床分析[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2004，8（4）：415．

[8] Costa J，Borges M，David C，et al.Efficacy of lipid lowering drug treatment for diabetic and non-diabetic patients：meta-analysis of randomised controlled trials[J].BMJ，2006，332（7550）：1115.

[9] Kizer JR，Madias C，Wilner B，et al.Relation of different measures of low-density lipoprotein cholesterol to risk of coronary artery disease and death in a Meta-regression analysis of large-scale trials of statin therapy[J].Am J Cardiol，2010，105（9）：1289.

[10] 趙文新，季紅贊.血脂異常的藥物治療進(jìn)展與臨床評(píng)價(jià)[J].中國(guó)藥房，2005，16（10）：785.

[11] 何笑榮，鄒 定，姜文清，等.降血脂新藥匹伐他汀[J].中國(guó)新藥雜志，2005，14（4）：483.

[12] Tokoro T，Wang J，Kitajima I.The novel HMG-CoA reductase inhibitor，pitavastatin，induces a protective action in vascular endothelial cells through the production of nitric oxide（NO）[J].Yakugaku Zasshi，2004，124（3）：121.

[13] Corpier CL，Jones PH，Suki WN，et al.Rhabdomyolysis and renal injury with lovastatin use.Report of two cases in cardiac transplant recipients[J].JAMA，1988，260（2）：239.

[14] Kojima J，Ohshima T，Yoneda M，et al.Effect of biliary excretion on the pharmacokinetics of pitavastatin（NK-104）in dogs[J].Xeno Metab Disp，2001，16（6）：497.

Clinical Study of Pitavastatin in the Treatment of Type 2Diabetes Dyslipidoses

GUO Lian，LIU Wei-juan，XU Wei，LUAN Jian-fang，LUO Yong
（Dept.of Endocrinology，Chongqing Three Gorges Central Hospital，Chongqing 404000，China）

OBJECTIVE：To observe the clinical efficacy and safety of pitavastatin in the treatment of type 2diabetes dyslipidoses.METHODS：80patients with type 2diabetes dyslipidoses were randomly divided into control group and treatment group with each group of 40cases.On the basis of conventional treatment，control group was additional treated with Lovastatin tablets，and treatment group was treated with Pitavastatin tablets for 12weeks.The changes of blood cholesterol（TC），triglyceride（TG），low density lipoprotein cholesterol（LDL-C），high density lipoprotein cholesterol（HDL-C），HbA1c，blood pressure（BP），heart rate（HR），body mass index（BMI），aspartate transaminase（AST），alanine amiotransferase（ALT）and γ-glutamyl transpeptadase（GGT）were observed before and after treatment.RESULTS：The levels of TC，TG，LDL-C were all decreased in two groups after treatment（P＜0.05）.The decrease of TC，TG and LDL-C levels in treatment group was more significant than in control group，there was significant difference（P＜0.05）.The level of HDL-C in two groups was increased significantly after treatment（P＜0.05），especially in treatment group.There was significant difference（P＜0.05）.The levels of HbA1c，SBP，HR，BMI，AST and ALT were all decreased in two groups after treatment，but there was no significant difference between 2groups before and after treatment（P＞0.05）.Compared with control group，the level of GGT in treatment group was increased，but there was no significant difference（P＞0.05）.CONCLUSION：Pitavastatin can improve types 2diabetes dyslipidoses，and has little effect on blood glucose，BP，HR，BMI，and enzyme spectrum of liver.

Pitavastatin；Diabetes；Dyslipidoses

R587.1；R969.4

A

1001-0408（2011）18-1696-03

＊主治醫(yī)師。研究方向：增齡性代謝性疾病。電話：023-58103142。E-mail：guolian210@yahoo.com.cn

#通訊作者：副主任醫(yī)師。研究方向：內(nèi)分泌與代謝性疾病。電話：023-58103736。E-mail：yuyuanly@126.com

2010-11-15

2011-03-03）