鉑類抗腫瘤藥聯(lián)合甘露聚糖肽治療惡性胸腔積液的系統(tǒng)評價Δ

張朕華，郭月芳，盛雨辰，謝偉，吉蕊，梅其炳

（上海醫(yī)藥工業(yè)研究院藥理評價研究中心，上海市 200040）

鉑類抗腫瘤藥聯(lián)合甘露聚糖肽治療惡性胸腔積液的系統(tǒng)評價Δ

張朕華＊，郭月芳，盛雨辰，謝偉，吉蕊，梅其炳#

（上海醫(yī)藥工業(yè)研究院藥理評價研究中心，上海市 200040）

目的：系統(tǒng)評價甘露聚糖肽注射液治療惡性胸腔積液的有效性及安全性。方法：電子檢索Cochrane圖書館、Medline、Embase、CNKI、VIP、CBM，手工檢索相關(guān)雜志、會議論文、學(xué)位論文，收集甘露聚糖肽治療惡性胸腔積液的隨機及半隨機對照試驗。由2名研究者獨立選擇試驗、評價質(zhì)量、提取數(shù)據(jù)，并交叉核對。使用RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：納入17個研究，分為3個亞組，結(jié)果顯示：（1）近期療效：亞組A、B中治療組優(yōu)于對照組[RR＝1.38，95%CI（1.27，1.50），P＜0.01]，[RR＝1.34，95%CI（1.17，1.54），P＜0.01]，亞組C中2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義；（2）KPS評分：治療組優(yōu)于對照組[RR＝1.82，95%CI（1.51，2.20），P＜0.01]；（3）生存期：治療組優(yōu)于對照組（P＜0.05）；（4）不良反應(yīng)：使用甘露聚糖肽可能減少由鉑類抗腫瘤藥引起的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及胸痛反應(yīng)，但其可引起輕微發(fā)熱。結(jié)論：聯(lián)用甘露聚糖肽可提高鉑類抗腫瘤藥化療的近期療效，減輕不良反應(yīng)，改善生活質(zhì)量，但其可引起輕微發(fā)熱。但由于納入研究的方法質(zhì)量較低和可能存在發(fā)表偏倚，上述結(jié)論有待進(jìn)一步開展大樣本、高質(zhì)量、多中心的隨機雙盲對照試驗來證實。

惡性胸腔積液；鉑類抗腫瘤藥；甘露聚糖肽；系統(tǒng)評價

惡性胸腔積液是指惡性腫瘤胸膜轉(zhuǎn)移或原發(fā)于胸膜本身的惡性腫瘤所致的胸腔積液[1]。以前者常見，占42%～77%，為惡性腫瘤的一種晚期表現(xiàn)。其中，以肺癌、乳腺癌、淋巴瘤轉(zhuǎn)移最為常見。甘露聚糖肽為一種鏈球菌制劑，為相對分子質(zhì)量為70kD的α-甘露聚糖肽類物質(zhì)，具有較強的抗瘤活性，能增強T細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞及淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK細(xì)胞）的活性，促進(jìn)纖維蛋白滲出，促進(jìn)胸膜纖維化黏連等藥理作用[2，3]。本研究旨在對甘露聚糖肽治療惡性胸腔積液的有效性及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價，為甘露聚糖肽的臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計。隨機及半隨機對照試驗，不受文種限制，無論是否使用盲法。

1.1.2 研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)必須是隨機及半隨機對照試驗；②惡性胸腔積液診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國家或國際制定標(biāo)準(zhǔn)；③治療組干預(yù)措施為甘露聚糖肽+鉑類抗腫瘤藥為主的化療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療組干預(yù)措施除甘露聚糖肽外還施行了對照組未使用的其他治療方法；②文獻(xiàn)質(zhì)量評分低于1分；③原始資料為未公開發(fā)表或文獻(xiàn)為基礎(chǔ)研究；④治療組病例數(shù)少于30例，隨訪1個月以上。

1.1.3 干預(yù)措施。亞組A：順鉑+甘露聚糖肽vs.順鉑；亞組B：卡鉑+甘露聚糖肽vs.卡鉑；亞組C：鉑類+甘露聚糖肽vs.鉑類+OK-432。2組患者均采取中心靜脈導(dǎo)管回抽胸水并持續(xù)留置引流，同時輔以止吐及其他對癥處理的藥物如地塞米松及利多卡因等。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)。①近期療效；②生活質(zhì)量；③不良反應(yīng)。其中，近期療效參照1980年世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的關(guān)于癌性胸腔積液療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，以完全緩解（CR）+部分緩解（PR）＝近期總有效率作為判效指標(biāo)。生活質(zhì)量依據(jù)Karnofsky（KPS）評分標(biāo)準(zhǔn)，KPS評分：治療前、后評分比較，增加≥10分者為好轉(zhuǎn)，增加或減少未超過10分者為穩(wěn)定，并以提高≥10分作為判效指標(biāo)。

1.2 資料檢索

計算機檢索：包括Cochrane圖書館、Medline（1996－2011年）、Embase（1980－2011年）、CNKI（1994－2011年）、VIP（1978－2011年）、CBM（1978－2011年）。手工檢索：包括檢索《中華腫瘤雜志》、《中國肺癌雜志》、《中國腫瘤》、《中國醫(yī)院藥學(xué)雜志》等相關(guān)雜志以及重要會議論文集、學(xué)位論文匯編，追溯已獲文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。中文檢索詞：惡性胸腔積液、甘露聚糖肽、多抗、力爾凡、肺癌、乳腺癌等；英文檢索詞：Mannatide、Duokang、Malignant Pleural Effusion、Lierfan、Lung Cancer等。

1.3 方法學(xué)質(zhì)量評價

按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊（5.0版）對納入試驗進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價[4]，由2名研究者獨立篩選文獻(xiàn)，評價文獻(xiàn)質(zhì)量，提取數(shù)據(jù)并交叉核對，不同意見與第三方討論解決。若納入研究中失訪人數(shù)超過20%，則進(jìn)一步分析失訪原因，并進(jìn)行意向治療（ITT）分析。

1.4 統(tǒng)計分析

采用RevMan 5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）為統(tǒng)計效應(yīng)量，采用χ2檢驗分析各研究間的異質(zhì)性：當(dāng)P＞0.1、I2＜50%時采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P＜0.1、I2＞50%時，則存在異質(zhì)性，需分析異質(zhì)性的來源，如為臨床、方法學(xué)異質(zhì)性則去除異質(zhì)性，如異質(zhì)性仍存在或為統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則應(yīng)用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。用“漏斗圖”對潛在的發(fā)表偏倚進(jìn)行評價。根據(jù)納入研究質(zhì)量，排除未使用盲法或盲法隱藏方案不清楚的試驗后進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

共檢索到185篇文獻(xiàn)，通過閱讀題目、摘要以及查閱全文，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，排除168篇文獻(xiàn)。排除原因：1）動物實驗；2）非隨機對照試驗；3）綜述；4）重復(fù)發(fā)表；5）原始文獻(xiàn)報道不清楚、無統(tǒng)計指標(biāo)。最終納入文獻(xiàn)17篇[5～21]，均為中文文獻(xiàn)。納入的患者均為惡性胸腔積液病例，共有1304例，其中治療組666例，對照組638例。

2.2 納入研究的基本特征

甘露聚糖肽給藥劑量為20～40mg/次，1～2次/周；順鉑給藥劑量為40～80mg/次，1～2次/周；其他對癥治療藥均為臨床給藥劑量。對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量學(xué)評價，發(fā)現(xiàn)僅2篇[13，14]采用了隨機數(shù)字表法，其余文獻(xiàn)均未描述隨機方法，未提及分配隱藏、盲法及退出與失訪；6篇[9～11，13，20，21]進(jìn)行了基線可比性檢驗，2篇[14，15]描述了基線可比，其余文獻(xiàn)對臨床基線均作了總體描述，顯示基線可比，因此文獻(xiàn)質(zhì)量等級均為C。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1（表1中，①表示近期療效；②表示生活質(zhì)量；③表示不良反應(yīng)；④表示生存期；⑤表示其他）。

2.3 合并分析

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab1 General characteristics of included studies

2.3.1近期療效（CR+PR）。納入的17篇[5～21]文獻(xiàn)均報道了近期療效，16篇參照WHO標(biāo)準(zhǔn)，1篇根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（UICC）標(biāo)準(zhǔn)，2標(biāo)準(zhǔn)評價基本一致，因此可合并分析：①亞組A：納入12篇文獻(xiàn)，具有同質(zhì)性（I2＝57%，P＝0.007），M-H法合并結(jié)果為[83.80%vs.60.49%，RR＝1.38，95%CI（1.27，1.50），P＜0.01]；②亞組B：納入4篇文獻(xiàn)，具有同質(zhì)性（I2＝0%，P＝0.39），M-H法合并結(jié)果為[84.66%vs.63.08%，RR＝1.34，95%CI（1.17，1.54），P＜0.01]；③亞組C：近期療效2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（81.8%vs.84.8%，P＞0.05）。因此，甘露聚糖肽可以顯著提高鉑類抗腫瘤藥治療惡性胸腔積液化療臨床療效，見圖1。

圖1 臨床療效（CR+PR）的Meta分析Fig1 Meta-analysis of clinical efficacy（CR+PR）

2.3.2 生活質(zhì)量（KPS評分）。5個RCT[8，13～16]報道了生活質(zhì)量評分，各試驗具有同質(zhì)性（P＝0.58），M-H法合并結(jié)果為[74.87%vs.41.30%，RR＝1.82，95%CI（1.51，2.20），P＜0.01]，甘露聚糖肽注射液能顯著改善惡性胸腔積液患者的生活質(zhì)量，見圖2。

圖2 生活質(zhì)量的Meta分析Fig2 Meta-analysis of life quality

2.3.3 中位生存期、生存期。2個研究[5，8]報道中位生存期、生存率。其中一個研究報道[5]治療組與對照組的中位生存期分別為12、6個月，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；另一個研究[8]顯示治療組與對照組的1年生存率分別為82.5%、34.3%，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3.4 不良反應(yīng)。17個研究均報道了不良反應(yīng)（見表2），其中骨髓抑制及胃腸道不良反應(yīng)的程度及癥狀或體征形式各文獻(xiàn)均不一致，具有臨床異質(zhì)性，因此不能合并分析。15篇報道了

骨髓抑制，其中5個研究[8，11，13，16，19]統(tǒng)計分析結(jié)果顯示 2組間差異明顯（P＜0.05），采用相應(yīng)升白對癥治療后可明顯改善。12個研究對比了胃腸道不良反應(yīng)，惡心、嘔吐為最主要的表現(xiàn)形式，程度各異，其中 6個研究[7，11，13，14，16，20]顯示 2組間差異明顯（P＜0.05）。胸痛[7，9～11，14，15，19，20]及發(fā)熱[7～9，11，14，17，19，20]的合并結(jié)果分別為[RR＝0.50，95%CI（0.36，0.70），P＜0.01]，[RR＝5.16，95%CI（3.41，7.80），P＜0.01]（見圖3、圖4）。注射甘露聚糖肽引發(fā)的發(fā)熱顯著多于對照組，多在37.2～38℃之間，持續(xù)1～3d，癥狀較輕，可自行退熱。亞組C對骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、胸痛、發(fā)熱均作了報道，除發(fā)熱甘露聚糖肽優(yōu)于對照組外，其他差異均不具統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 注射用甘露聚糖肽治療惡性胸腔積液臨床試驗的不良反應(yīng)Tab2 Adverse drug reaction of clinical trial of mannatide in the treatment of malignant pleural effusion

圖3 甘露聚糖肽治療惡性胸腔積液的胸痛指標(biāo)Fig3 Chest pain index of mannatide in the treatment for malignant pleural effusion

圖4 甘露聚糖肽治療惡性胸腔積液的發(fā)熱指標(biāo)Fig4 Fever index of mannatide in the treatment of malignant pleural effusion

2.4 發(fā)表偏倚估計

分別對亞組A、B近期療效指標(biāo)采用漏斗圖分析，圖形基本呈下寬上窄、左右對稱的倒漏斗形，同時圖形有部分缺省，所以提示存在一定的發(fā)表性偏倚，詳見圖5。

圖5 甘露聚糖肽治療惡性胸腔積液的偏倚性分析Tab5 Bias analysis of mannatide in the treatment of malignant pleural effusion

2.5 敏感性分析

去掉亞組A近期療效指標(biāo)中2個分配隱藏不清楚的研究[7，12]，重新合并分析，結(jié)果顯示差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝1.32，95%CI（1.21，1.44），P＜0.01]。去掉亞組B中1個分配隱藏不清楚的研究[18]差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝1.42，95%CI（1.20，1.68），P＜0.01]。去掉生活質(zhì)量指標(biāo)中1個研究差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝1.93，95%CI（1.55，2.42），P＜0.01]。說明原結(jié)果穩(wěn)定，敏感性較低。

3 討論

惡性胸腔積液是指惡性腫瘤胸膜轉(zhuǎn)移或原發(fā)于胸膜本身的惡性腫瘤所致的胸腔積液，是腫瘤晚期的常見并發(fā)癥之一。幾乎所有腫瘤均會侵犯胸膜，其中肺癌最常見，約占惡性胸腔積液的1/3。乳癌、淋巴瘤居其次，其他還包括卵巢癌、胃腸道腫瘤、食管癌等較少見[22]。惡性胸水產(chǎn)生因素有[23]：（1）腫瘤侵犯胸膜引起炎癥時促進(jìn)毛細(xì)血管通透性增加；（2）腫瘤阻塞血管和淋巴管，胸水回流受阻；（3）胸水蛋白濃度增加，阻滯胸膜再吸收；（4）低蛋白血癥，加重胸水產(chǎn)生。目前，主要提倡在局部穿刺引流基礎(chǔ)上向胸膜腔內(nèi)注入抗腫瘤藥如博來霉素、絲裂霉素、順鉑等。隨著腫瘤病理、生理機制、免疫研究的逐步深入，以免疫治療為基礎(chǔ)發(fā)展起來的細(xì)菌性生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的治療方式無明顯骨髓毒性及肝腎功能損傷，不良反應(yīng)較少，日益受到重視，已成為目前治療本病的主要方法之一。甘露聚糖肽是甲型溶血性鏈球菌33號菌株的深層培養(yǎng)液中經(jīng)乙醇提取得到的一種α-甘露聚糖肽，雙效廣譜抗腫瘤作用體內(nèi)、體外及臨床研究均顯示其具有較強的抗瘤活性，既能有效破壞腫瘤細(xì)胞脫氧核糖核酸（DNA）的合成，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，又能增強T細(xì)胞、NK細(xì)胞及LAK細(xì)胞、吞噬細(xì)胞的活性，改善和增強機體免疫功能和應(yīng)激能力。甘露聚糖肽胸腔內(nèi)直接注入后，與腫瘤細(xì)胞及胸膜接觸，除可直接殺滅癌細(xì)胞外，還可刺激大量纖維蛋白滲出，促進(jìn)胸膜纖維化，發(fā)生胸膜黏連，抑制胸水的產(chǎn)生與貯留[2，3]。

本研究結(jié)果顯示，甘露聚糖肽能顯著提高鉑類抗腫瘤藥的近期療效[84.01%vs.61.11%，RR＝1.37，95%CI（1.28，1.47），P＜0.01]，顯著改善生活質(zhì)量[74.87%vs.41.30%，RR＝1.82，95%CI（1.51，2.20），P＜0.01]，減輕骨髓抑制、胃腸道不良反應(yīng)、胸痛[13.71%vs.27.89%，RR＝0.50，95%CI（0.36，0.70），P＜0.01]等不良反應(yīng)。治療過程中甘露聚糖肽最主要的不良反應(yīng)為發(fā)熱[35.94%vs.7.07%，RR＝5.16（3.41，7.80），P＜0.01]，多在37～38℃之間，持續(xù)1～3d，癥狀較輕，可自行退熱，并不影響治療過程。

本次系統(tǒng)評價存在以下局限：（1）未報道隨機分配方法及分配方案的隱藏，而納入的17篇文獻(xiàn)中僅有2篇[17，18]采用隨機數(shù)字表隨機法，其余均未提及隨機方法及是否分配隱藏。（2）未使用盲法進(jìn)行評價。（3）未進(jìn)行樣本含量的估算。本研究中總有效率約為80%～90%，因此需一定樣本含量，并對其進(jìn)行估算。（4）未報道退出/失訪。均未予說明退出/失訪情況，雖然研究前后病例數(shù)一致，但亦未對脫落病例采取ITT分析。

綜上，甘露聚糖肽注射液治療惡性胸腔積可以提高鉑類抗腫瘤藥的近期療效，顯著改善患者生活質(zhì)量，減輕鉑類抗腫瘤藥引起的全身毒性反應(yīng)。但該系統(tǒng)評價的文獻(xiàn)質(zhì)量等級均為C，故應(yīng)謹(jǐn)慎看待以上結(jié)果。今后的研究中應(yīng)注意采用嚴(yán)格的隨機分配方法、保證充分的分配隱藏，并采用盲法評價療效，控制患者失訪/退出達(dá)到最低限度，采用統(tǒng)一的療效判定標(biāo)準(zhǔn)，同時最好能結(jié)合經(jīng)濟(jì)學(xué)評價。在臨床應(yīng)用中尚需注意解決如下問題：（1）明確最佳注射劑量及給藥時間；（2）注意發(fā)熱等不良反應(yīng)，并給予對癥處理；（3）加強制劑劑型、工藝研發(fā)，減少雜質(zhì)，防止過敏事件發(fā)生；（4）今后研究應(yīng)嘗試與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用于惡性胸腔積液的治療。

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Systematic Review of Platinum Antitumor Drugs Combined with Mannatide in the Treatment of Malignant Pleural Effusion

ZHANG Zhen-hua，GUO Yue-fang，SHENG Yu-chen，XIE Wei，JI Rui，MEI Qi-bing
（Pharmacology Evaluation and Research Center，Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry，Shanghai 200040，China）

OBJECTIVE：To evaluate the efficacy and safety of Mannatide injection in the treatment of malignant pleural effusion systematically.METHODS：Literatures were retrieved from Cochrane Library，Medline，Embase，CNKI，VIP，CBM，databases by computer and from conference papers and thesis by hand.Randomized/quasi-randomized control trials about mannatide in the treatment ofmalignant pleural effusion were collected.Trial selection，quality evaluation and information extraction were performed according to including and excluding criteria.Meta-analysis was conducted using RevMan 5.0software.RESULTS：17RCTs were included and divided into three sub-groups.Results of Meta-analysis showed：Sub-group A and B were better than control[RR＝1.38，95%CI（1.27，1.50），P＜0.01]，[RR＝1.34，95%CI（1.17，1.54），P＜0.01]，there was significant difference between two sub-groups.KPS score of trial group was better than control group[RR＝1.82，95%CI（1.51，2.20），P＜0.01].Survival duration of trial group was better than control group（P＜0.05）.Adverse drug reactions：results of 17studies showed that mannatide could reduce myelosuppression，gastrolntestinal reaction and pectoralgia caused by platinum antitumor drugs while mannatide maybe cause slight fever.CONCLUSION：Mannatide combination can improve short-term efficacy of platinum antitumor drugs reduce adverse drug reactions and improve life quality while it can induce slight fever.However，due to the limited quality of included studies and publication bias，further study is required through large-scale high-quality and multi-centre randomized double-blind control trials.

Malignant pleural effusion；Platinum antitumor drug；Mannatide；Systematic review

R969.4；R730.5

A

1001-0408（2011）18-1691-05

Δ國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項（2009ZX09301-007）

＊碩士研究生。研究方向：腫瘤、心血管臨床藥理。E-mail：1095308834@qq.com

#通訊作者：教授，博士研究生導(dǎo)師。研究方向：腫瘤、心血管藥理。電話：021-55514660-352。 E-mail：qbmei@fmmu.edu.com

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2011-02-21

2011-03-21）