雷米芬太尼及其主要代謝物雷米芬太尼酸在術(shù)后鎮(zhèn)痛患者中的藥動學(xué)研究

雷米芬太尼及其主要代謝物雷米芬太尼酸在術(shù)后鎮(zhèn)痛患者中的藥動學(xué)研究

盧紅文1＊，劉 麗2，張軍龍1，陳旭照1，秦3，謝 芬

（11.蘇州大學(xué)附屬第四醫(yī)院，無錫市214062；2.江南大學(xué)信息工程學(xué)院，無錫市 214122；3.江南大學(xué)食品科學(xué)與技術(shù)國家重點實驗室，無錫市 214122）

目的：研究雷米芬太尼（R）及其體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物雷米芬太尼酸（RA）在開胸手術(shù)后鎮(zhèn)痛患者中的藥動學(xué)，為臨床合理安全用藥提供依據(jù)。方法：20例成年患者納入本項研究，其中包括腎功能正常者10例（CLcr（72.1±11.5）mL·min－1，n＝10），中/重度腎功能損害者10例（CLcr（27.9±14.7）mL·min－1，n＝10）。R靜脈滴注速度為6μg·kg－1·h－1，持續(xù)72h，用藥后收集72h內(nèi)的橈動脈血樣本，計算藥動學(xué)參數(shù)。結(jié)果：R的藥動學(xué)在正常組與中/重度腎功能損害組間無顯著性差異；在中、重度腎功能損害組，RA的腎清除率下降為正常組的約25%（（41.2±16.1）vs.（157±19.5）mL·h－1·kg－1，P＜0.001）。R血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)時，中/重度腎功能損害者對R的代謝比大約為正常者的8倍（（115±39.3）vs.（14.3±5.4），P＜0.001）。在中/重度腎功能損害者體內(nèi)，RA的最高濃度接近200ng·mL－1，但未達到產(chǎn)生阿片類藥效的血藥濃度。結(jié)論：腎功能狀態(tài)對R藥動學(xué)參數(shù)無顯著影響；但腎功能受損時，RA在體內(nèi)易產(chǎn)生蓄積。

雷米芬太尼；雷米芬太尼酸；腎功能損害；藥動學(xué)

雷米芬太尼是阿片受體激動藥，藥效強、起效迅速，易被血液和組織中的非特異酯酶水解為雷米芬太尼酸而失去活性[1]，其消除基本不依賴肝腎功能[2]。這種非器官依賴性代謝的消除方式，對有肝腎功能的損傷的患者是有益的，特別是那些需要長時間和高劑量使用阿片類鎮(zhèn)痛藥的患者，可較安全地使用而無蓄積的風險。雷米芬太尼的主要代謝產(chǎn)物雷米芬太尼酸主要經(jīng)腎臟排出體外，在腎功能嚴重受損時（肌肝清除率（CLcr）＜10mL·min－1），瑞芬太尼酸在體內(nèi)易產(chǎn)生蓄積[2]。本研究針對術(shù)后鎮(zhèn)痛患者持續(xù)滴注雷米芬太尼72h，考察雷米芬太尼酸在體內(nèi)的蓄積程度及所產(chǎn)生的潛在用藥安全問題，并對雷米芬太尼和雷米芬太尼酸在術(shù)后鎮(zhèn)痛患者中的藥動學(xué)進行研究。

1 材料

1.1 儀器

Platform ZMD 4000液-質(zhì)聯(lián)用儀，含Mass lynx 410分析軟件（美國Waters公司）；B180型低速自動平衡離心機（安新縣白洋離心機廠）；QL2901渦旋混合器（江蘇海門市麒麟醫(yī)用儀器廠）.；LU2418H低溫離心機（廈門安普利生物工程有限公司）。

1.2 試藥

雷米芬太尼對照品（湖北宜昌人福藥業(yè)，批號：080602，含量：100.11%）；注射用鹽酸雷米芬太尼滅菌粉末（湖北宜昌人福藥業(yè)，含量：1mg）；1，2-二氯丁烷、甲醇為色譜純，磷酸氫二鈉、乙酸銨為國產(chǎn)分析純，試驗用水為去離子水。空白全血由無錫市血站提供。

2 方法

2.1 方案設(shè)計

2.1.1 病例選擇：選擇開胸手術(shù)的成年男性或女性，正常腎功能者和腎功能損害患者各10例，年齡≥18歲，女性排除哺、孕期，體重＝標準體重（100±15）%，患者情緒穩(wěn)定，焦慮自評量表（SAS）評分應(yīng)為2～4分。本研究按照臨床試驗要求，經(jīng)倫理委員會批準，并讓受試者簽署知情同意書。試驗開始時的腎功能入選標準：正常者，CLcr≥60mL·min－1；中/重度腎功能損害者CLcr＜50mL·min－1?；颊呋厩闆r見表1。

表1 患者基本情況Tab1 General information of patients

2.1.2 樣本：采集與處理：用枸櫞酸抗凝管采集橈動脈血2mL（采集時間點為雷米芬太尼滴注開始前以及滴注開始后5、15、30min及1、2、4、8、24、40、56、72h），冷凍保存。

2.2 血藥濃度分析方法

全血中的雷米芬太尼和雷米芬太尼酸的濃度由液-質(zhì)聯(lián)用法進行測定分析[4，5]。經(jīng)考察，雷米芬太尼、雷米芬太尼酸血藥濃度分別在0.5～100.0ng·mL－1（r＝0.9995）、1～300ng·mL－1（r＝0.9991）范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，日內(nèi)、日間RSD均＜10%，提取回收率分別為99.25%～100.78%、80.29%～83.65%，方法回收率分別為98.67%～100.41%、97.76%～100.95%。最低檢測限分別為0.5、1ng·mL－1。符合生物樣品分析要求。

2.3 藥動學(xué)分析方法

用基于人工免疫網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化藥動學(xué)參數(shù)（PKAIN）算法[6]對藥動學(xué)參數(shù)進行優(yōu)化。用NONMEM對數(shù)據(jù)進行處理，雷米芬太尼和雷米芬太尼酸的代謝符合三室模型（見圖1），得到以下微分方程：dR1/dt＝ko/V－（R1k12），dM2/dt＝（R1k12）－（M2k23）+（M3k32）－（M2k20），dM3/dt＝（M2k23）－（M3k32）。k12＝CL/V，k20＝CLm/Vm1，k23＝Qm/Vm1，k32＝Qm/Vm2。主要參數(shù)：R1表示雷米芬太尼在一室的濃度；M2、M3表示雷米芬太尼酸在二室和三室的濃度；ko表示雷米芬太尼滴注速率；V表示雷米芬太尼在一室的分布容積；k12表示雷米芬太尼的消除速率常數(shù)（假定所有的母體藥物完全轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物）；CL表示雷米芬太尼清除率，CLm表示雷米芬太尼酸清除率，Vm1表示雷米芬太尼酸中央室分布容積，Qm表示雷米芬太尼酸中央室清除率，Vm2表示雷米芬太尼酸外周室分布容積；t1/2表示雷米芬太尼消除半衰期，t1/2＝ln2/k12；M（t）表示雷米芬太尼酸消除半衰期，M（t）＝Ae－αt+Be－βt，可簡化為：t1/2mk20＝ln2/k20。

圖1中，一室是雷米芬太尼，二、三室是雷米芬太尼酸。k0是雷米芬太尼恒定給藥速率常數(shù)，k12、k20是雷米芬太尼和雷米芬太尼酸一室消除速率常數(shù)，k23、k32是雷米芬太尼酸二、三室速率常數(shù)。

上述分析是基于雷米芬太尼完全轉(zhuǎn)化為雷米芬太尼酸的假設(shè)，依據(jù)文獻報道95%～98%的雷米芬太尼轉(zhuǎn)化為雷米芬太尼酸經(jīng)腎排泄[2]，這種假設(shè)對參數(shù)的估算不會造成顯著性偏差。

2.4 統(tǒng)計學(xué)分析

圖1 雷米芬太尼及其主要代謝產(chǎn)物雷米芬太尼酸在人體內(nèi)的代謝過程Fig1 Metabolism process of remifentanil and its metabolite RAin human body

藥動學(xué)參數(shù)分為正常組及中/重度腎功能損害組，所有統(tǒng)計分析由SPSS13完成。

3 結(jié)果

3.1 藥-時曲線

在滴注開始時，雷米芬太尼的血藥濃度立即上升，當減速或停止滴注時血藥濃度迅速下降。雷米芬太尼及其主要代謝產(chǎn)物雷米芬太尼酸藥-時曲線見圖2。

圖2 雷米芬太尼及其主要代謝產(chǎn)物雷米芬太尼酸藥-時曲線A.雷米芬太尼；B.雷米芬太尼酸Fig2 Plasma concentration-time curves of two groupsA.remifentanil；B.remifentanil acid

當雷米芬太尼開始滴注時，雷米芬太尼酸的濃度逐漸升高，雷米芬太尼酸的濃度的最大值出現(xiàn)在雷米芬太尼滴注速率開始下降的時候，表明在雷米芬太尼恒速滴注時，雷米芬太尼酸在體內(nèi)逐漸蓄積。當雷米芬太尼滴注速率改變時，雷米芬太尼酸的變化不是很明顯。當中止雷米芬太尼滴注時，從兩組患者樣本資料分析得到，雷米芬太尼酸在正常組中以二階指數(shù)消除，而在中/重度腎功能者中以一階指數(shù)消除（如圖2B所示）。隨著雷米芬太尼的滴注，雷米芬太尼酸的濃度在中/重度腎功能損害組中比在正常組中高得多。持續(xù)滴注雷米芬太尼時，體內(nèi)雷米芬太尼和雷米芬太尼酸的血藥濃度均無下降趨勢。

3.2 藥動學(xué)參數(shù)

2組患者主要藥動學(xué)參數(shù)見表2、表3。

表2和表3說明，雷米芬太尼的CL和V，正常者比中/重度腎功能損害者明顯低，但個體差異較大。t1/2在腎功能嚴重受損時，約為正常時的2倍。雷米芬太尼酸中位t1/2mα中/重度腎功能損害者大約是正常者的7倍。中位代謝比正常者大約為中/重度腎功能損害者的8倍。雷米芬太尼酸的CLm，中/重度腎損害者大約為正常者的25%。Vml兩組無顯著性差異（P＞0.05）。在2組中無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），與文獻報道一致[2]。雷米芬雷米芬太尼中位CL、V、t1/2太尼酸中位CLm：中/重度腎功能損害組比正常組有顯著減少，分別為（41.2±16.1）和（157±19.5）mL·h－1·kg－1，2組損害有顯著性差異（P＜0.001）。CLm與CLcr/體重兩者之間呈線性相關(guān)（見圖3）。

表2 一室模型時2組術(shù)后鎮(zhèn)痛患者主要藥動學(xué)參數(shù)Tab2 Main pharmacokinetic parameters of postoperative analgesia patients in one-compartment model

表3 二、三室模型時2組術(shù)后鎮(zhèn)痛患者主要藥動學(xué)參數(shù)Tab3 Main pharmacokinetic parameters of postoperative analgesia patients in two or three-compartment model

圖3 CLm與CLcr/體重線性關(guān)系Fig3 Linear relationship of CLm with CLcr/WT

雷米芬太尼酸中位消除半衰期，由t1/2m估算，正常組為（2.36±0.59）h，中/重度腎功能損害組為（16.7±3.6）h，比正常組顯著性延長。由于采用了不同的室模型，半衰期間的比較未進行嚴格的統(tǒng)計學(xué)檢驗，但統(tǒng)計分析的結(jié)果能夠解釋下面的作用機制：在腎功能損害患者中，雷米芬太尼酸的CLm下降，在藥動學(xué)方面，雷米芬太尼酸由二室移入一室速率隨腎功能的受損度的增加而減慢。本研究中腎功能損害者的雷米芬太尼酸消除半衰期t1/2mα約為正常腎功能者的7倍，而終末消除半衰期t1/2mβ不變。因此，可以進一步說明，腎功能受損更嚴重的患者，t1/2mα進一步延長，兩相不再有區(qū)別，文獻報道[2]的嚴重腎功能損害的患者雷米芬太尼酸的半衰期增加20倍就可得到較好的解釋。本研究顯示中/重度腎功能損害者雷米芬太尼酸的消除半衰期隨腎功能損害程度的增加而延長。

3.3 統(tǒng)計學(xué)分析

統(tǒng)計分析2組患者的藥動學(xué)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，2組患者的代謝比，雷米芬太尼酸的CLm、t1/2mαvs.t1/2mk20），均有極顯著性差異（P＜0.001），詳見表4。

表4 2組患者藥動學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計學(xué)比較Tab4 Comparison of statistics of pharmacokinetic parameters between two groups

4 討論

雷米芬太尼和雷米芬太尼酸cmax和AUC0～∞主要受雷米芬太尼滴注速率和滴注持續(xù)時間的影響，并跟患者的藥動學(xué)類型有關(guān)。當雷米芬太尼滴注速率達穩(wěn)態(tài)時，代謝比預(yù)示雷米芬太尼酸的比例。中位代謝比在正常組為14.3，與文獻報道的17.0相近；代謝比在中/重度腎功能損害者組為115，如果代謝產(chǎn)物完全被統(tǒng)計，這種差異會更大。

一、二、三室模型在文獻中已被用于人體的雷米芬太尼藥動學(xué)研究。而有研究認為雷米芬太尼酸的藥動學(xué)是一室模型，健康人的t1/2為1.5h[2]。雷米芬太尼酸在中/重度腎功能損害者中用單室模型來描述是合適的。本研究數(shù)據(jù)說明雷米芬太尼代謝可用一室模型來描述。雷米芬太尼酸在正常組以二階指數(shù)方式消除，表明其屬二室模型，具有較長的終末半衰期。本研究可以明顯的觀察到1個終末相，這一終末相明顯不受腎功能的影響，大約占曲線下面積的25%。說明可能有一個較慢的平衡分布，這可能是后來速率受限的原因。因此，三室（正常腎功能）和二室（中/重度腎功能損害者）模型用來描述母藥和代謝物藥動學(xué)是適當?shù)摹?/p>

綜上所述，雷米芬太尼的藥動學(xué)在正常組和中/重度腎功能損害者組之間無顯著性差異；雷米芬太尼酸的CLm在中/重度腎功能損害者組為腎功能正常組的25%，其代謝比在中/重度腎損害組增加8倍。中/重度腎損害者其體內(nèi)雷米芬太尼酸的穩(wěn)態(tài)濃度50倍以上于雷米芬太尼濃度，但此濃度不足以產(chǎn)生有臨床意義的阿片類藥效。

[1] Kabbaj M，Varin F.Simultaneous solid-phase extraction combined with liquid chromatography with ultraviolet absorbance detection for the determination of remifentanil and its metabolite in dog plasma[J].J Chroma B，2003，783（1）：103.

[2] Liu L，Zhou SD，Lu HW，et al.Parameter optimization of pharmacokinetics based on artificial immuiie network[J].Applied Mathematics and Mechanics，2008，29（4）：496.

Pharmacokinetic Study of Remifentanil and Its Main Metabolite Remifentanil Acid in Postoperative Analgesia Patients

LU Hong-wen，ZHANG Jun-long，CHEN Xu-zhao，XIE Fen
（The Fourth Affiliated Hospital of Soochow University，Wuxi 214062，China）
LIU Li
（School of Information Technology，Jiangnan University，Wuxi 214122，China）
QIN Fang
（State Key Laboratory of Food Science and Technology，Jiangnan University，Wuxi 214122，China）

OBJECTIVE：To study pharmacokinetics of remifentanil（R）and its main metabolite remifentanil acid（RA）in postoperative analgesia patients underwent open-heart surgery，so as to provide reference for rational use of drug in the clinic.METHODS：20adult patients were included，invovling 10patients with normal renal function（CLcr（72.1±11.5）mL·min－1，n＝10）and 10patients with moderate/severe renal impairment（CLcr（27.9±14.7）mL·min－1，n＝10）.Remifentanil was infused for 72h at rate of 6μg·kg－1·h－1.Radial artery blood sample within 72h were collected after administration and pharmacokinetic parameters were calculated.RESULTS：The pharmacokinetics of remifentanil had no significance between normal group and moderate/severe renal impairment group.RA clearance rate of moderate/severe renal impairment group was reduced to about 25%than that of the normal group（（41.2±16.1）vs.（157±19.5）mL·kg－1·h－1，P＜0.001）.Metabolic ratio of RA in moderate/severe renal impairment group under the condition of remifentanil concentrations at steady state was approximately eight-fold higher than in normal group（（115±39.3）vs.（14.3±5.4），P＜0.001）.Maximum level of RA approached 200ng·mL－1in moderate/severe renal impairment group，which wasn’t associated with the prolongation of μ-opioid effects.CONCLUSION：Renal function of patients doesn’t affect pharmacokinetic parameters of remifentanil.But RA accumulates in patients with moderate/severe impairment.

Remifentanil；Remifentanil acid；Renal impairment；Pharmacokinetics

R971+.1；R969.1

A

1001-0408（2011）18-1678-03

＊副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)、藥動學(xué)。電話：0510-88682959。E-mail：lhwjswx@yahoo.com.cn

2010-07-06

2010-11-10）