阿奇霉素軟膠囊的制備工藝研究

李琴，張玉芝

(南京海陵中藥制藥工藝研究有限公司，210049)

阿奇霉素臨床應(yīng)用時(shí)對(duì)胃腸道有刺激性，可同時(shí)服用碳酸氫鈉片減少該藥對(duì)胃腸道的刺激作用。阿奇霉素對(duì)酸較穩(wěn)定，組織滲透性好，臨床應(yīng)用廣泛［1］。軟膠囊是近幾年來比較新穎的藥物劑型之一，吸收速度快，同時(shí)可以有效地保存藥物的活性，生物利用度較高。目前，市場(chǎng)有阿奇霉素軟膠囊上市，筆者考察阿奇霉素軟膠囊的最佳制備工藝，以期降低工業(yè)生產(chǎn)成本，縮短生產(chǎn)周期。

1 儀器與試藥

RJNJ-2軟膠囊機(jī)(北京天民制藥機(jī)械有限公司)。阿奇霉素(浙江耐司康藥業(yè)有限公司，批號(hào):20100108)，明膠(沈陽化學(xué)試劑廠，批號(hào):20091201)，聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)-1000，PEG400，PEG600(天津天成制藥有限公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 內(nèi)容物的制備

2.1.1 助懸劑的選擇 取 PEG1000，PEG400，PEG600各10 g置于蒸發(fā)皿中，加熱，使溶解，取等量的溶液滴加在60℃傾斜的玻璃板上，根據(jù)鋪展的距離來判定該樣品的流動(dòng)性。本實(shí)驗(yàn)重點(diǎn)考察內(nèi)容物的流動(dòng)性，以便于工業(yè)化灌裝，結(jié)果見表1。結(jié)果表明，空白基質(zhì)中，PEG600和PEG400均具有比較好的流動(dòng)性，利于灌裝，所以選擇PEG600作為助懸劑。

2.1.2 混懸液穩(wěn)定性考察 內(nèi)容物的穩(wěn)定性及重新分散實(shí)驗(yàn)混懸液穩(wěn)定性系通過測(cè)定沉降容積來考察，表達(dá)公式為F=Ha/Ho(Ha為每隔一定時(shí)間沉降物的高度，Ho為混懸液分散相的原始高度)，根據(jù)常用的藥物∶基質(zhì)=1∶3(即阿奇霉素∶PEG600=1∶3)的比例，平行3次進(jìn)行內(nèi)容物的穩(wěn)定性觀察研究，結(jié)果F為0.95 ～0.98，表明本品內(nèi)容物在6 h內(nèi)穩(wěn)定，12 h 后沉降容積減少，但在攪拌或振搖后則變?yōu)榱鲃?dòng)性良好的均勻“液態(tài)”，說明本品的穩(wěn)定性良好，重新分散均勻，可以滿足做為軟膠囊內(nèi)容物的要求。

表1 3種助懸劑對(duì)流動(dòng)性的影響

2.2 軟膠囊囊殼的選擇

2.2.1 正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)選工藝 明膠是最常用的軟膠囊囊殼材料之一，同時(shí)，囊殼中添加增塑劑，可以增加膠體的可塑性，使囊殼柔軟，富有彈性。甘油是最常用的增塑劑［2］，因此考察甘油和明膠的比例顯得格外重要。囊殼［3-4］的組成成分主要是明膠、甘油、水，因此選定明膠與甘油的比例(A)、水與明膠比例(B)、溶膠溫度(C)3個(gè)因素為主要因素，按L9(34)設(shè)計(jì)正交實(shí)驗(yàn)，以制成軟膠囊的崩解時(shí)間作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，根據(jù)結(jié)果確定囊材配比及溶膠溫度。

表2 3個(gè)因素水平情況表

按照表2的因素水平進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，軟膠囊干燥后測(cè)定崩解時(shí)間，根據(jù)崩解時(shí)間長短進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):5～15 min為100～81分，16～25min為80～71分，26～35 min為70～61分，36～45 min為60～51分，46～55 min為50～41分，＞55 min為40～11分，結(jié)果見表3。方差分析見表4。從直觀分析可知A2B3C2為最佳方案，由方差分析結(jié)果可以看出，A、B差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，C 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);結(jié)合直觀分析和生產(chǎn)實(shí)際，從節(jié)省能源降低成本的角度考慮，確定最佳方案為A2B3C1，即囊材的配比為明膠∶甘油∶水=2∶1∶1.5，溶膠溫度定為60℃。

表3 正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的結(jié)果

表4 方差分析結(jié)果

2.2.2 最佳工藝驗(yàn)證 按上述實(shí)驗(yàn)得出的優(yōu)選工藝A2B3C1進(jìn)行驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，即囊材的配比為明膠∶甘油∶水=2∶1∶1.5，溶膠溫度定為60℃。結(jié)果所制得的阿奇霉素軟膠囊的崩解時(shí)間為12～18 min，符合《中華人民共和國藥典》2010年版規(guī)定，說明該工藝條件合理，適合于大生產(chǎn)。

2.3 干燥工藝 剛壓制好的膠丸干燥時(shí)間太短，成品較軟;干燥時(shí)間太長，成品較硬，囊殼較脆，易裂。囊殼經(jīng)干燥后，其水分應(yīng)控制在6% ～10%［5］。選用常用的35℃進(jìn)行鼓風(fēng)干燥，考察軟膠囊的含水量，見圖1。實(shí)驗(yàn)過程中，選定相對(duì)濕度范圍控制在30% ～45%，此濕度為符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)廠房的常規(guī)濕度環(huán)境，比較易于控制，同時(shí)可以降低成本。在相對(duì)溫濕度為30% ～5%的環(huán)境下，干燥溫度為35℃，隨干燥時(shí)間延長，軟膠囊的含水量逐漸降低。參照實(shí)驗(yàn)結(jié)果，選擇阿奇霉素軟膠囊的干燥藝條件為6～8 h比較合適。

圖1 干燥時(shí)間對(duì)軟膠囊含水量的影響

3 討論

通過研究阿奇霉素軟膠囊的制備工藝，確定了其最終成型生產(chǎn)工藝為:原料藥與基質(zhì)的配比為阿奇霉素∶PEG600=1∶3;軟膠囊囊殼的最佳配比為明膠∶甘油∶水=2∶1∶1.5，溶膠溫度為60℃;采用RJNJ-2型軟膠囊機(jī)，相對(duì)溫濕度控制在30% ～45%，在35℃時(shí)，鼓風(fēng)干燥6～8 h即可。

從阿奇霉素軟膠囊崩解時(shí)限的測(cè)定結(jié)果可以看出，阿奇霉素軟膠囊經(jīng)不足20 min即崩解，說明阿奇霉素軟膠囊體外崩解快，為提高阿奇霉素軟膠囊的口服生物利用度奠定了基礎(chǔ)。同時(shí)，軟膠囊可克服硬膠囊易吸潮而不穩(wěn)定的缺點(diǎn)，確定的該工藝可行，可控，成本低。

［1］孫蓓蓓，許靜，徐康康.RP-HPLC法測(cè)定注射用阿奇霉素有關(guān)物質(zhì)［J］.安徽醫(yī)藥，2009，13(12):1491－1492.

［2］鄭文杰，劉建平，陳華東.軟膠囊囊殼材料的研究概況［J］.藥學(xué)進(jìn)展，2007，31(11):491－495.

［3］哈娜，楊習(xí)江，趙宇新.]膠囊的制備工藝［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，29(4):515－518.

［4］劉宏飛，郭宏，臧蕾，等.利巴韋林軟膠囊的制備與質(zhì)量控制［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2005，24(8):716－717.

［5］劉寶書，王如偉.中藥軟膠囊的輔料與制備工藝研究進(jìn)展［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，29(6):764－767.