唐氏綜合征的產(chǎn)前篩查模式和臨床應(yīng)用

魏 勇

(廣西桂林市第二人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣西 桂林 541001)

唐氏綜合征(DS Down Syndrome)(以下稱DS)又稱21三體綜合征或者叫先天愚型。1866年，英國(guó)醫(yī)生唐約翰 朗頓在學(xué)會(huì)首次發(fā)表了這一病癥。1965年，WHO將這一病癥正式定名為“唐氏綜合癥”［1］。該病屬于常染色體畸變，是小兒染色體病中最常見的一種，活嬰中發(fā)生率約1/(600－800)，母親年齡與本病的發(fā)病率成正比。60%患兒在胎兒早期即夭折流產(chǎn)。唐氏綜合癥包含一系列的遺傳病，其中最具代表性的第21對(duì)染色體的三體現(xiàn)象，會(huì)導(dǎo)致包括學(xué)習(xí)障礙、智能障礙和殘疾等高度畸形［2］。在對(duì)唐氏綜合癥的產(chǎn)前篩查中目前普遍認(rèn)為比較可行的方案是早孕期絨毛活檢和中孕期羊膜腔穿刺術(shù)，但這兩種手術(shù)相關(guān)的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為1%。我國(guó)每年的出生人口達(dá)2000萬(wàn)左右，對(duì)孕婦進(jìn)行必要的篩查可以提高人口質(zhì)量，確定高危人群，計(jì)算個(gè)性化的風(fēng)險(xiǎn)。

1 產(chǎn)前篩查的概念

產(chǎn)前篩查(prenatal screen)是采用簡(jiǎn)便、可行、無(wú)創(chuàng)的檢查方法，主要針對(duì)發(fā)病率高、病情嚴(yán)重的遺傳性疾病或先天畸形進(jìn)行產(chǎn)前篩查，檢出子代具有出生缺陷高風(fēng)險(xiǎn)的人群。但是產(chǎn)前篩查并不能確診，只能區(qū)分高危人群和低危人群:高危人群包括大部患者分屬于真陽(yáng)性，而后者只包括少數(shù)患者(假陰性)。篩查實(shí)驗(yàn)的主要參數(shù)是:檢出率(DR=真陽(yáng)性病例數(shù)/病患總數(shù))和假陽(yáng)性率(FPR=假陽(yáng)性病例數(shù)/正常人總數(shù))。在該指標(biāo)中，檢出率越高，假陽(yáng)性率越低，表明篩查試驗(yàn)的效果就越好。

由于篩查試驗(yàn)的特點(diǎn)是由檢出率和假陽(yáng)性率來(lái)決定的，在試驗(yàn)結(jié)果和參考文獻(xiàn)的核對(duì)中就會(huì)發(fā)現(xiàn)差異性，這是由于文獻(xiàn)中所描述的具體篩查試驗(yàn)在操作當(dāng)中必須保持嚴(yán)格一致性才具有可比性。除此之外，篩查試驗(yàn)的臨床應(yīng)用價(jià)值還受到陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(PPV)的影響。陽(yáng)性預(yù)測(cè)值指篩檢實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性者不患目標(biāo)疾病的可能性［3］。取決于所篩查人群中疾病的發(fā)病率，而檢出率和假陽(yáng)性率與人群中的發(fā)病率無(wú)關(guān)。以中孕期DS二聯(lián)篩查試驗(yàn)為例，在極低危人群中，發(fā)現(xiàn)若發(fā)病率為10/100000，則表示每篩查100000例，才可以檢出6例為唐氏綜合癥，但同時(shí)假陽(yáng)性人數(shù)達(dá)4999.5(假陽(yáng)性率5%)。即每進(jìn)行5005.5個(gè)診斷試驗(yàn)才診斷出6例患者，或每834例篩查陽(yáng)性者中才有l(wèi)例真陽(yáng)性，很顯然，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值是一個(gè)預(yù)測(cè)值極低的標(biāo)準(zhǔn)。在一個(gè)高危人群中進(jìn)行同樣的篩查試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，人群中的發(fā)病率為10/1000，也就是只需每篩查1000例就能檢出6例患者，假陽(yáng)性人數(shù)為49.5，這樣只需9.25個(gè)診斷試驗(yàn)就能檢出1例真陽(yáng)性病例［4］。根據(jù)這個(gè)實(shí)驗(yàn)我們得出這樣的結(jié)果:①高危人群適用的篩查試驗(yàn)對(duì)于低危人群并不適用;②在早孕期已完成有效的產(chǎn)前篩查實(shí)驗(yàn)的，并且能夠檢查出并且終止絕大多數(shù)異常妊娠的，對(duì)于剩余的極低危人群，篩查試驗(yàn)無(wú)意義。

DS的風(fēng)險(xiǎn)和孕婦的年齡成正比，因此對(duì)于孕婦年齡的切割值的確定就非常的重要。我們通過(guò)降低孕婦年齡的切割值來(lái)增加檢出率，但同時(shí)這樣會(huì)增加假陽(yáng)性率。這里有兩層意義:①篩查試驗(yàn)必須達(dá)到一定程度的檢出率，但又要保證將假陽(yáng)性率控制在可接受范圍內(nèi);②在首次篩查試驗(yàn)陰性后進(jìn)行第二次篩查試驗(yàn)的目的，是希望能增加檢出率和避免假陰性。如果提高假陽(yáng)性率的接受范圍的話，我們只需調(diào)整首次篩查試驗(yàn)的切割值就能達(dá)到同樣高的檢出率，而不必二次篩查試驗(yàn)［5］。

在臨床實(shí)踐中，許多篩查試驗(yàn)中只有一個(gè)標(biāo)志物時(shí)，唯一爭(zhēng)議的就是如何確定切割值。通常是根據(jù)檢出率和假陽(yáng)性率間的平衡來(lái)確定切割值這樣就很容易的來(lái)區(qū)分高、低風(fēng)險(xiǎn)人群。但是在產(chǎn)前篩查胎兒DS情況卻要復(fù)雜得多。標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)用于產(chǎn)前篩查DS更加合理與規(guī)范。標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)涉及復(fù)雜的數(shù)學(xué)模型，并通常用似然比計(jì)算個(gè)體的風(fēng)險(xiǎn);在選擇風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算軟件時(shí)，要具備如下特點(diǎn):①?gòu)囊粋€(gè)大樣本的人群中得出數(shù)據(jù)，不僅包括正常的情況，至少還包含幾百個(gè)DS病例;②有足夠的證據(jù)說(shuō)明數(shù)學(xué)模型的發(fā)展中所涉及的篩查程序在所有的個(gè)體中都以完全相同的方式進(jìn)行;③必須有文件記錄和指引篩查程序的進(jìn)行［6］。④真實(shí)記錄風(fēng)險(xiǎn)，并保持穩(wěn)定。⑤保證用戶的參與度。

2 篩查標(biāo)準(zhǔn)和方案

2.1 孕婦的年齡:以年齡作為篩查指標(biāo)優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)，但是假陽(yáng)性率為5%時(shí)，DS的檢出率只有30%，單獨(dú)應(yīng)用的準(zhǔn)確性不高。常用的DS產(chǎn)前篩查方案見表1。

表1 常用DS產(chǎn)前篩查方案

在多指標(biāo)聯(lián)合篩查的方案中可以結(jié)合了三種新的研究方式即SURUSS(血清、尿液、超聲篩查研究)、FASTER(早中孕風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估試驗(yàn))、血清生化和胎兒頸項(xiàng)透明層厚度(NT)篩查(BUN)研究。檢出率見表2。

2.2 生化標(biāo)志物:生化標(biāo)志物篩查的可靠性和準(zhǔn)確性來(lái)源于生化檢測(cè)的質(zhì)量。從上述的各種常用生化篩查法所得出的檢出率來(lái)看需要注意以下幾點(diǎn)。①SURUSS作為一項(xiàng)前瞻性的研究，他所得出的篩查試驗(yàn)結(jié)果和文獻(xiàn)中的檢出率偏差過(guò)高，值得懷疑其真實(shí)的檢出率。②BUN研究使用的是濾紙法，程序簡(jiǎn)單適合發(fā)展中國(guó)家采用。③所有檢出率均高于文獻(xiàn)資料，原因在于常規(guī)使用超聲確定胎齡與調(diào)整相關(guān)因素有關(guān)，保證了診斷系統(tǒng)的精確度。但不能肯定高檢出率在普通實(shí)驗(yàn)室能做到。

2.3 NT:這是目前為止公認(rèn)的最有效的DS篩查指標(biāo)之一，但是備受爭(zhēng)議［7］。在一份來(lái)自13國(guó)的聯(lián)合前瞻性研究結(jié)果的分析顯示，單用NT篩查的檢出率為76.8%(假陽(yáng)性率為4.2%)這結(jié)果明顯好于中孕期二聯(lián)或三聯(lián)的生化指標(biāo)篩查;但也有文獻(xiàn)指出NT的檢出率只有29%－33%。出現(xiàn)這個(gè)狀況的原因在操作人員的培訓(xùn)不到位，缺乏經(jīng)驗(yàn)有關(guān)。

NT和早孕期生化標(biāo)志物的聯(lián)合篩查，綜合各大研究中心的大型研究數(shù)據(jù)，早孕期聯(lián)合篩查的檢出率在92.7%，是迄今為止篩查試驗(yàn)效果最佳的報(bào)道。近年來(lái)研究結(jié)果顯示，NT測(cè)量與鼻骨評(píng)估結(jié)合也能達(dá)到早孕期聯(lián)合篩查的效果。

表2 當(dāng)假陽(yáng)性率為5%，各種生化篩查實(shí)驗(yàn)的檢出率

3 多步驟篩查方案

3.1 序貫篩查:sequential secreening是在早孕期將篩查的結(jié)果先報(bào)告，對(duì)篩查的陽(yáng)性病例進(jìn)行診斷性測(cè)試。對(duì)陰性的病例就做中孕期的篩查，對(duì)于中孕期篩查陽(yáng)性病例進(jìn)行診斷性測(cè)試，其余的陰性病例接受第3次篩查試驗(yàn)［8］。以此類推，這種篩查方式能夠提高總的假陽(yáng)性率而對(duì)于總檢出率的提高不明顯。

3.2 綜合篩查:在早孕期時(shí)，孕婦接受NT和生化指標(biāo)聯(lián)合篩查，到中孕期再接受生化指標(biāo)篩查。將兩次結(jié)果整合后得出篩查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告。這樣做的目的能獲得最大的檢出率，同時(shí)控制假陽(yáng)性率水平。從理論上來(lái)看綜合篩查法是很有好處，但是目前缺少前瞻性數(shù)據(jù)評(píng)估其真實(shí)的臨床價(jià)值，但與現(xiàn)有的模型相比，可能會(huì)導(dǎo)致更高的假陽(yáng)性率。

3.3 應(yīng)變篩查法:先對(duì)群體性第一次篩查，根據(jù)篩查風(fēng)險(xiǎn)分成高、中、低三個(gè)不同組群。高風(fēng)險(xiǎn)組直接接受產(chǎn)前診斷;低風(fēng)險(xiǎn)組不用做產(chǎn)前診斷，中等風(fēng)險(xiǎn)組接受2 次篩查，再次風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估［9］。

應(yīng)變篩查的優(yōu)點(diǎn):①綜合了所有的篩查標(biāo)準(zhǔn)的信息，是最完備的篩查方法;②保證高風(fēng)險(xiǎn)人群得到最及時(shí)的診斷和早期處理;③減少2次篩查給孕婦帶來(lái)的不便，降低花費(fèi);④提高檢出率，控制假陽(yáng)性率。

當(dāng)前的試驗(yàn)證據(jù)表明，最有效的DS篩查形式是早孕期聯(lián)合篩查和應(yīng)變篩查。而NT指標(biāo)是最基本的指標(biāo)。唐氏綜合征篩查的最終結(jié)果證明是檢出率和假陽(yáng)性率，這只能通過(guò)對(duì)所有篩查對(duì)象認(rèn)真和徹底地隨訪才能得到。

［1］Alfirevic Z，Sundberg K，Brigham S.Amniocentesis and chorionic villus sampling for prenatal diagnosis［J］.Cochrane Database Syst Rev，2009，(3):32 －52.

［2］Weisz B，Rodeck CH.An update oil antenatal screening for Down＇s syndrome and specific implications for assisted reproduction pregnancies［J］.Hum Reprod Update，2009，(12):513－518.

［3］Wald NJ，Rodeck C，Hackshaw AK，et al.First and second trimester antenatal screening for Down’s syndrome:the results of the serum urine and ultrasound screening study(SURUSS)［J］.Med Screen，2008，(10):56 －104.

［4］Malone FD，Canick JA，Ball RH，et al.First－ trimester or second trimester screening or both for Down’s syndrome［J］.N Engl Med，2009，(4):353 －354.

［5］Wapner R，Thorn E，Simpson JL，et al.First－ trimester screening for trisomies 21 and 18［J］.N En Med，2009，349:1405－1413.

［6］wald NJ，Cuckle HS，Densem JW，et al.Maternal serum screening for Down’s syndrome in early pregnancy［J］.BMJ，2010，297:883 －887.

［7］Heddow JE，Palomaki GE，knight GJ，et al.Prenatal screening for Down’s syndrome with use of maternal serum markers［J］.N Engl Med，2008，327:588 －593.

［8］Benn PA.Collins R Evaluation of effect of analytical imprecision in matemal serum screening for Down’s syndrome［J］.Ann Clin Biochem，2009，38:28 －36.

［9］Wojdemann KR，Larsen SO，Rode L，et al.First trimester Down＇s syndrome screening:distribution of markers and comparison of assays for quantification of pregnancy－associated plasma protein － A Scand［J］.Clin Lab Invest，2009，66:101－103.