甲巰咪唑誘發(fā)抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性小血管炎伴IgA沉積1例

張格妙 徐 虹 沈 茜 郭 維 周利軍

1 病例資料

患兒，女，8歲，因“肉眼血尿40 d”入住復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)。追問病史20個(gè)月前外院曾診斷為橋本甲狀腺炎，因甲狀腺功能亢進(jìn)，口服甲巰咪唑5 mg·d-1，每日1次，治療2年。外院腎臟活檢病理診斷為IgA腎病(局灶節(jié)段增生型)，予甲潑尼龍沖擊治療1次，口服霉酚酸酯0.375 g ，每日2次。

個(gè)人史無特殊描述。家族中無類似疾病史。

入院查體:T 37℃, P 86·min-1,R 18·min-1,血壓102/75 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。甲狀腺觸診未及腫大。眼瞼無水腫。雙肺呼吸音清,未聞及干、濕性啰音。心律齊,未聞及病理性雜音。腹部平軟無壓痛，未捫及包塊,肝、脾肋下未觸及。腎區(qū)無叩痛，雙下肢無水腫。神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常。

實(shí)驗(yàn)室檢查：尿常規(guī)：RBC滿視野，尿蛋白(+++)，24 h 尿蛋白：2.109 g。尿鈣/肌酐：0.03。血常規(guī)：Hb 107 g·L-1，WBC 8.6×109·L-1，N 0.65，L 0.29，PLT 265×109·L-1。腎功能：BUN 10.9 mmol·L-1，Cr 59μmol·L-1； 總蛋白59.1 g·L-1，白蛋白35.8 g·L-1。CRP 5 mg·L-1，ESR 14 mm·h-1，抗人體球蛋白(COOMS)試驗(yàn)(-)，C3 1 220 mg·L-1，C4 260 mg·L-1。 IgA 1 150 mg·L-1，IgG 8.25 g·L-1，IgM 1 070 mg·L-1。結(jié)核抗體和肝炎系列均(-)，自身抗體：ds-DNA、ENA-RNP/Sm、-Sm、-SSA、-SSB、-Scl-70、-Jo-1均(-),抗心磷脂抗體(-), 甲狀腺功能: T30.616 nmol·L-1，T4128.8 nmol·L-1，TSH 66 IU·L-1，F(xiàn)T31.68 pmol·L-1，F(xiàn)T421.28 pmol·L-1, 甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO) 1 000 U·mL-1，甲狀腺球蛋白20.86 μg·L-1；甲狀腺受體抗體3.06 μg·mL-1。間接免疫熒光法：P-ANCA(+)，胞質(zhì)型抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(C-ANCA)(-)；酶聯(lián)免疫吸附法：抗蛋白酶3(PR3)2.3 RU ·mL-1；抗髓過氧化物酶(MPO) 135.4 RU ·mL-1(正常值<20 RU ·mL-1)?？购丝贵wANA弱陽性。

影像學(xué)檢查：胸部X線片兩肺未見滲出。B超示：雙側(cè)甲狀腺欠均質(zhì)增大；雙腎腫脹伴損害；肝、脾、膀胱及輸尿管未見明顯異常。

外院腎臟活檢病理片經(jīng)我院病理科重新閱片，光鏡下可見近半數(shù)腎小球有病變，上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞彌漫增生，炎性細(xì)胞浸潤，個(gè)別入球動(dòng)脈內(nèi)膜增厚。部分小球入球血管袢節(jié)段性壞死，系膜基質(zhì)重度增生，基底膜不厚，毛細(xì)血管袢受壓閉塞，球囊黏連及囊周纖維化，系膜細(xì)胞增生或有新月體形成，腎間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤，小管間質(zhì)中度病變，病變小球周圍可見灶性小管萎縮，小管上皮腫脹，顆粒變性，部分腎小管有紅細(xì)胞、蛋白管型(圖1)。間質(zhì)灶性纖維化伴大量慢性炎性細(xì)胞密集及泡沫。經(jīng)Masson染色，腎小球系膜區(qū)有嗜復(fù)紅物沉積，病理診斷：IgA腎病(局灶節(jié)段增生型)。

圖1 患兒腎臟活檢病理學(xué)檢查結(jié)果

注 A:腎小球毛細(xì)血管袢纖維素樣壞死；B：腎小球新月體形成

治療和轉(zhuǎn)歸：入院后考慮藥物性抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎，IgA腎病(Ⅲ級，局灶節(jié)段增生型)，橋本甲狀腺炎。在監(jiān)測甲狀腺功能正常的情況下停用甲巰咪唑 ，給予甲潑尼龍500 mg·d-1沖擊治療2個(gè)療程，后口服潑尼松1 mg·kg-1。并予環(huán)磷酰胺0.6 g沖擊1次后，肉眼血尿消失，轉(zhuǎn)為鏡下血尿15～20·HP-1,尿蛋白從(+++)減至(+)，24 h尿蛋白定量0.5 g，出院隨訪。第2次入院擬行環(huán)磷酰胺沖擊治療時(shí)，因細(xì)胞免疫功能抑制明顯，遂停止環(huán)磷酰胺沖擊治療，予IFN等對癥治療?；純褐委煹?個(gè)月，復(fù)查核周型ANCA(P-ANCA)、C-ANCA及ANA均(-)；PR3 0.4 RU·mL-1，MPO 14 RU·mL-1， 尿蛋白(-)，鏡下血尿2～5·HP-1，甲狀腺功能正常。治療第4個(gè)月免疫功能恢復(fù)，逐加用霉酚酸酯每次0.25 g，每日2次，口服1個(gè)月后尿蛋白轉(zhuǎn)陰，1周后霉酚酸酯減量至0.125 g，每日2次。1個(gè)月后因合并感染，肉眼血尿復(fù)發(fā)1次，蛋白尿(+++)，再次予霉酚酸酯0.75 g·-1(分0.5 g和0.25 g服用)，口服1個(gè)月；甲潑尼龍500 mg·d-1沖擊治療1個(gè)療程。尿蛋白(+)，肉眼血尿消失，鏡下血尿6～8·HP-1。

2 討論

小血管炎是以小血管壁炎癥、纖維素樣壞死為病理的自身免疫性疾病, 可累及多系統(tǒng)和多臟器。ANCA 相關(guān)性小血管炎主要包括韋格納肉芽腫、顯微鏡下多血管炎、節(jié)段壞死性腎炎和新月體性腎炎及變應(yīng)性肉芽腫性血管炎。ANCA是一組以中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞胞質(zhì)成分為靶抗原的自身抗體，C-ANCA靶抗原主要是PR3，與韋格納肉芽腫密切相關(guān)，P-ANCA靶抗原主要是MPO，與顯微鏡下多血管炎、新月體性腎炎密切相關(guān)。ANCA 相關(guān)性小血管炎的臨床表現(xiàn)多樣化，常累及腎臟，其典型的病理改變?yōu)槲⒀苎仔苑磻?yīng)，局灶節(jié)段纖維素樣壞死和(或)新月體性腎炎，電鏡下免疫復(fù)合物少或無，亦有表現(xiàn)為系統(tǒng)性紅斑狼瘡或間質(zhì)性腎炎的報(bào)道[1，2]，血液和腎臟中ANCA陽性。

與ANCA相關(guān)的小血管炎的診斷主要依據(jù)是:①有腎臟受累的臨床表現(xiàn)；②可伴有或不伴有腎外的臨床表現(xiàn)；③ANCA(+)，C-ANCA合并抗PR3抗體(+)，P-ANCA合并抗MPO(+)，兩者用于診斷小血管炎的特異度可達(dá)99%；④腎活檢是診斷原發(fā)性小血管炎的金標(biāo)準(zhǔn)。組織病理檢查提示寡免疫復(fù)合物沉積的小血管炎病變，如局灶、節(jié)段性纖維素樣壞死性的小血管病可以確診。腎活檢更常見到的是腎小球毛細(xì)血管袢纖維素樣壞死和新月體形成。

Bonaci-Nikolic等[3]在原發(fā)性和藥物引起的ANCA相關(guān)性血管炎研究中發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性血管炎更易出現(xiàn)多系統(tǒng)表現(xiàn)，如皮膚損害、關(guān)節(jié)痛和肺部損害等，且病程長；而藥物性血管炎易出現(xiàn)ANA、IgM型抗心磷脂抗體、抗組蛋白抗體等多種抗體，且停藥后ANCA較快轉(zhuǎn)陰[4]。本文報(bào)道的患兒起病初有腎臟損害，以肉眼血尿、蛋白尿就診，且無呼吸系統(tǒng)等腎外臟器受累表現(xiàn), 病程中腎功能正常，ESR、CRP均正常，ANA弱陽性，P-ANCA(+)，MPO(+)，腎臟活檢示節(jié)段性血管袢壞死，新月體形成。實(shí)驗(yàn)室檢查可以除外其他繼發(fā)性腎臟疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、紫癜性腎炎等)。結(jié)合有服用甲巰咪唑2年病史，且在停用甲巰咪唑后，予甲潑尼龍沖擊和霉酚酸酯口服治療，蛋白尿、肉眼血尿均消失。P-ANCA轉(zhuǎn)陰，MPO滴度正常，所以考慮該患兒為甲巰咪唑誘發(fā)的藥物性ANCA相關(guān)性小血管炎。

常用的抗甲狀腺藥物主要為丙基硫氧嘧啶和甲巰咪唑。1993年，Dolman等[5]報(bào)道丙基硫氧嘧啶可引起ANCA相關(guān)小血管炎。目前中國丙基硫氧嘧啶引起ANCA 相關(guān)性小血管炎有36篇文獻(xiàn)，成人較多。1995年，Huang等[6]首次報(bào)道甲巰咪唑可引起ANCA相關(guān)性血管炎,但關(guān)于兒童的報(bào)道并不多見。一項(xiàng)來自中國臺(tái)灣的研究顯示，42例毒性彌漫性甲狀腺腫服用甲巰咪唑，平均ANCA的陽性率為7.1%[6，7]。

藥物誘發(fā)的ANCA 陽性小血管炎是血管炎的一種特殊類型，腎臟血管分布豐富,血管炎累及腎臟的發(fā)生率約為60%。病理改變多樣，腎組織中細(xì)胞性新月體、透明樣變性和毛細(xì)血管袢纖維化可同時(shí)存在[8]；大多數(shù)表現(xiàn)為新月體性腎小球腎炎(93.8%)或腎小球膜增生性腎小球腎炎(6.3%)[9]。經(jīng)典的血管炎腎臟病理電鏡下可見寡免疫復(fù)合物，但該患兒腎活檢光鏡下除了節(jié)段性血管袢壞死和血管炎表現(xiàn)，同時(shí)有IgA沉積。Yu等[10]對15例丙硫氧嘧啶所致ANCA陽性血管炎腎損害的研究顯示，約50%的患者腎臟病理有免疫復(fù)合物沉積，因此丙硫氧嘧啶所致血管炎的腎臟損害亦有其異質(zhì)性，而非均為寡免疫復(fù)合物型。還有研究者曾發(fā)現(xiàn)血管炎韋格內(nèi)肉芽腫、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎患者腎臟穿刺病理有IgA沉積。一項(xiàng)關(guān)于ANCA相關(guān)性小血管炎患者腎臟免疫復(fù)合物沉積的研究發(fā)現(xiàn)，23例多數(shù)為系膜和內(nèi)皮下IgM沉積，有6例主要為IgA沉積，與經(jīng)典的寡免疫復(fù)合物型血管炎相比，有免疫復(fù)合物沉積者蛋白尿及低補(bǔ)體血癥更明顯，腎小球細(xì)胞增生亦較顯著[11]。最近亦有報(bào)道發(fā)現(xiàn)1例服用丙硫氧嘧啶 6年后出現(xiàn)ANCA相關(guān)性小血管炎合并HSPN及抗磷脂抗體綜合征，其皮膚及腎臟病理檢查均顯示有IgA沉積[12]。另外，繼發(fā)性IgA腎病患者腎組織病理學(xué)檢查示有大量炎細(xì)胞浸潤，特別是合并有嗜酸性粒細(xì)胞或中性粒細(xì)胞；血管及間質(zhì)小管的病變較腎小球病變更為突出。腎組織中有大量免疫物沉積時(shí)則高度提示繼發(fā)可能[13]。本例患兒腎活檢病理可見炎細(xì)胞浸潤，腎小管間質(zhì)中度病變，間質(zhì)大量灶性纖維化，大量炎性細(xì)胞密集，IgA、IgM沉積提示有藥物性ANCA血管炎引起的繼發(fā)性IgA腎病的可能。但是ANCA陽性能否引起IgA沉積目前尚無定論，需要進(jìn)一步研究和隨訪。

橋本甲狀腺炎是自身免疫性甲狀腺疾病(AITD) ，當(dāng)患者出現(xiàn)蛋白尿時(shí)稱為AITD相關(guān)性腎病。國內(nèi)外學(xué)者報(bào)道AITD相關(guān)性腎病的病理分類有IgA腎病、微小病變腎病和新月體性腎炎。臨床多表現(xiàn)為蛋白尿,伴有少量鏡下血尿,蛋白尿可出現(xiàn)在AITD前后或同時(shí)[14]?？赡苁羌谞钕偾虻鞍缀图谞钕傥⒘ｓw抗原在腎小球基底膜外沉積導(dǎo)致原位復(fù)合物形成，在腎小球上可觀察到甲狀腺球蛋白抗體(TG2Ab) 和甲狀腺微?？贵w(TM2Ab)的分布[15]。本例患兒甲狀腺炎及甲狀腺功能恢復(fù)良好，復(fù)查甲狀腺功能均正常。臨床不傾向甲狀腺相關(guān)腎臟損害診斷，但仍需隨訪。

研究發(fā)現(xiàn)丙硫氧嘧啶可在中性粒細(xì)胞內(nèi)與MPO結(jié)合,引起MPO分子結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致某些敏感個(gè)體產(chǎn)生抗MPO抗體[16]。藥物的毒性代謝產(chǎn)物、ANCA 和中性粒細(xì)胞的脫顆粒反應(yīng)釋放的氧自由基和蛋白酶,均可引起小血管炎。有學(xué)者認(rèn)為甲巰咪唑與丙硫氧嘧啶的結(jié)構(gòu)相似，雜環(huán)內(nèi)都含有硫代基團(tuán)，可引起交叉反應(yīng)[17]。所以甲巰咪唑等抗甲狀腺藥物如肼屈嗪、普魯卡因酰胺和青霉胺等引起小血管炎發(fā)病機(jī)制可能相同或類似[9]。

抗甲狀腺藥物性ANCA相關(guān)小血管炎的早期診斷、及時(shí)應(yīng)用細(xì)胞毒藥物和糖皮質(zhì)激素對降低病死率、減少并發(fā)癥有重要意義[18]。本例患兒在口服糖皮質(zhì)激素治療同時(shí)，口服霉酚酸酯治療，尿蛋白轉(zhuǎn)陰，肉眼血尿消失，ANCA轉(zhuǎn)陰。但治療過程反復(fù)了一次，除與感染有關(guān)外，還可能與患兒細(xì)胞免疫功能曾明顯低下，免疫抑制劑的療程減量有關(guān)。Nowack等[19]報(bào)道,霉酚酸酯與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療4例ANCA陽性血管炎,療程7～10個(gè)月，病情穩(wěn)定,無血管炎復(fù)發(fā),ANCA滴度下降。且有效預(yù)防疾病的復(fù)發(fā)。葉華等[20]對丙硫氧嘧啶誘發(fā)的ANCA陽性的甲狀腺功能亢進(jìn)45例患者隨訪研究發(fā)現(xiàn)，13例有肺和(或)腎臟受累的血管炎患者依病情輕重分別應(yīng)用了糖皮質(zhì)激素或與環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療，所有患者均在1年內(nèi)停藥，隨訪期間小血管炎均未復(fù)發(fā)。由于藥物性小血管炎的發(fā)病與抗甲狀腺藥物密切相關(guān),在療程上停用抗甲狀腺藥物后,應(yīng)用免疫抑制劑的療程可以短于原發(fā)性小血管炎的療程。

抗甲狀腺藥物引起ANCA 陽性小血管炎雖然少見,但表現(xiàn)多種多樣,尤其是肺、腎臟受累,重者危及生命。建議對服用抗甲狀腺藥物患者應(yīng)予重視。一旦懷疑本病，應(yīng)停用抗甲狀腺藥物。診斷首先取決于腎臟病理活檢對血管炎的診斷和ANCA 等相關(guān)抗體的檢測，同時(shí)判斷與藥物的相關(guān)性，并進(jìn)行ANCA 及其靶抗原檢查?？捎枰蕴瞧べ|(zhì)激素治療,必要時(shí)加用免疫抑制劑,對于僅有自身抗體陽性而無系統(tǒng)損害者應(yīng)密切隨訪。綜合考慮既往腎病史、服用藥物時(shí)間和其他系統(tǒng)受累情況，觀察腎功能受損的進(jìn)展情況，必要時(shí)考慮行重復(fù)腎穿刺以協(xié)助診斷，指導(dǎo)臨床治療。

[1]Pradhan VD, Badakere SS, Bichile LS, et al. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) in systemic lupus erythematosus: prevalence, clinical associations and correlation with other autoantibodies. J Assoc Physicians India, 2004, 52:533-537

[2]Schonermarck U, Schirren CA, Mistry-Burchardi N, et al.Interstitial nephritis and high titers of PR3-ANCA: an unusual manifestation of ANCA-associated disease.Clin Nephrol, 2005,64(5):383-386

[3]Bonaci-Nikolic B, Nikolic MM, Andrejevic S, et al.Antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated autoimmune diseases induced by antithyroid drugs: comparison with idiopathic ANCA vasculitides.Arthritis Res Ther, 2005,7(5):1072-1081

[4]Fujieda M, Hattori M, Kurayama H, et al.Clinical features and outcomes in children with antineutrophil cytoplasmic autoantibody-positive glomerulonephritis associated with propylthiouracil treatment.J Am Soc Nephrol,2002,13(2):437-445

[5]Dolman KM, Gans RO, Vervaat TJ, et al.Vasculitis and antineutrophil cytoplasmic autoantibodies associated with propylthiouracil therapy.Lancet, 1993,342(8872):651-652

[6]Huang CN, Hsu TC, Chou HH, et al.Prevalence of perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody in patients with Graves' disease treated with propylthiouracil or methimazole in Taiwan.J Formos Med Assoc, 2004,103(4):274-279

[7]Gumà M, Salinas I, Reverter JL, et al.Frequency of antineutrophil cytoplasmic antibody in Graves' disease patients treated with methimazole.J Clin Endocrinol Metab, 2003,88(5):2141-2146

[8]Li YJ(李穎杰)，Gao Y, Ye H, et al. Analysis of 3 cases with nephrotic damage by anti-nertrophril-cytoplasmic antibodies associated vascutitis in children.Chin J Pediatr(中華兒科雜志),2004,42(6)：458-459

[9]Kawasaki Y, Suzuki J, Sike T, et al.A pediatric case of myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic (ANCA)-related crescentic glomerulonephritis associated with propylthiouracil treatment for Graves' disease.Nippon Jinzo Gakkai Shi, 1998,40(8):612-617

[10]Yu F, Chen M, Gao Y, et al.Clinical and pathological features of renal involvement in propylthiouracil-associated ANCA-positive vasculitis.Am J Kidney Dis, 2007,49(5):607-614

[11]Yu F, Chen M, Wang SX, et al.Clinical and pathological characteristics and outcomes of Chinese patients with primary anti-neutrophil cytoplasmic antibodies-associated systemic vasculitis with immune complex deposition in kidney.Nephrology (Carlton), 2007,12(1):74-80

[12]Ohta K, Shimizu M, Yokoyama T, et al.Analysis of MPO-ANCA subtypes in a patient with propylthiouracil-induced vasculitis with multiple complications.Clin Nephrol, 2007,68(5):315-321

[13]Yu YS(俞雨生).繼發(fā)性IgA腎病診治過程中應(yīng)關(guān)注的問題.Chinese Journal of Nephrology Dialysis & Transplantation(腎臟病與透析腎移植雜志),2007,16(3):254-255

[14]Shao RR(邵蓉蓉), Huang CX, Xu FF, et al.自身免疫性甲狀腺疾病相關(guān)腎臟病變11例臨床病理分析.Chin J Nephrol(中華腎臟病雜志), 2004, 20 (2) : 78-79

[15]O'Regan S, Fong JS, Kaplan BS, et al.Thyroid antigen-antibody nephritis.Clin Immunol Immunopathol, 1976 ,6(3):341-346

[16]Lee E, Hirouchi M, Hosokawa M, et al.Inactivation of peroxidases of rat bone marrow by repeated administration of propylthiouracil is accompanied by a change in the heme structure.Biochem Pharmacol,1988,37(11):2151-2153

[17]Harper L, Cockwell P, Savage CO. Case of propyhhiouracil induced ANCA associated small vessel vesculitis. Nephrol Dial Transplant,1998,13：455-458

[18]Guillevin L, Lhote F.Classification and management of necrotising vasculitides.Drugs, 1997,53(5):805-816

[19]Nowack R, Birck R, van der Woude FJ.Mycophenolate mofetil for systemic vasculitis and IgA nephropathy.Lancet, 1997,349(9054):774

[20]Ye H(葉華),Gao Y,Guo XH, et al. Clinical features and outcomes of hyperthyroidism patients positive in propylthiouracil-induced antineutrophil cytoplasmic antibody. Natl Med J Chin(中華醫(yī)學(xué)雜志),2005,85(47):3323-3327