貧困農(nóng)村和富裕城市6月齡嬰兒糞鈣衛(wèi)蛋白水平的差異及其影響因素

劉金榮 盛曉陽 胡燕琪 余曉剛 劉珊珊 張 杰

食物匱乏或不恰當(dāng)喂養(yǎng)所導(dǎo)致的一種或多種營養(yǎng)素缺乏是造成嬰幼兒生長發(fā)育不良的重要因素，而近期在尼泊爾[1]、孟加拉國[2]以及前期在岡比亞[3, 4]的研究則提示，發(fā)展中國家，尤其是貧困落后地區(qū)，生活環(huán)境或食物衛(wèi)生狀況不佳所引發(fā)的慢性或反復(fù)腸道隱性炎癥，可能導(dǎo)致腸道功能損傷以及全身性免疫刺激，從而也成為影響嬰幼兒生長發(fā)育的重要因素之一。在中國貧困落后地區(qū)，嬰兒體格生長明顯落后于發(fā)達地區(qū)。貧困農(nóng)村嬰兒以母乳喂養(yǎng)為主，母親營養(yǎng)可以滿足生后前6個月嬰兒的營養(yǎng)需求。因此，本研究假設(shè)，貧困農(nóng)村嬰兒存在著隱性腸道炎癥，從而影響嬰兒生長。

糞鈣衛(wèi)蛋白(fecal calprotectin，F(xiàn)C)是目前篩查、診斷和監(jiān)測成人[5, 6]或兒童[7, 8]腸道炎性疾病最有效的生化指標(biāo)之一。當(dāng)腸道存在炎癥反應(yīng)時，中性粒細胞滲出至腸腔增加，導(dǎo)致FC水平升高。相比其他反映腸道炎癥的血液生化指標(biāo)，如血WBC、CRP、ESR、抗中性粒細胞胞漿抗體和抗酵母菌抗體等，F(xiàn)C具有更高的敏感度和特異度[5, 7, 9]。

本研究以中國富裕城市6月齡健康嬰兒的FC水平為對照，證實經(jīng)濟水平落后、衛(wèi)生狀況不佳的貧困地區(qū)6月齡嬰兒存在腸道隱性炎癥，并探討母乳喂養(yǎng)和輔助食品添加對嬰兒FC水平的影響。

1 方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 2009年10月至2010年6月，分別在云南省文山州西疇縣(國家級貧困縣)和上海市楊浦區(qū)控江社區(qū)，在常規(guī)健康體檢的6月齡嬰兒中，招募年齡5個月1 d至6月29 d的單胎、足月健康嬰兒。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①出生體重<2 000 g；②胎齡<37周；③有出生缺陷或神經(jīng)缺陷或其他嚴(yán)重缺陷者；④近1個月內(nèi)有腹痛和腹瀉者；⑤近2周內(nèi)有發(fā)熱、上呼吸道感染或其他感染或服用非類固醇類抗炎藥或出現(xiàn)鼻黏膜出血等癥狀者。

1.3 樣本量計算 本研究的主要目的為比較貧困農(nóng)村與富裕城市嬰兒FC水平的差異。查閱文獻[10]，假設(shè)貧困農(nóng)村嬰兒比富裕城市嬰兒的FC水平高 100 μg·g-1，嬰兒FC 水平的組內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差為140 μg·g-1，根據(jù)兩樣本均數(shù)比較時樣本量估算公式：

n=(μα+μβ)2(1+1/k)σ2/δ2

取α=0.05，β=0.10，k=1，則每組需招募33名嬰兒。

1.4 知情同意 本研究獲得上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。所有接受調(diào)查嬰兒的監(jiān)護人均了解本次調(diào)查的目的和內(nèi)容，并簽署知情同意書。

1.5 糞便樣本的收集和檢測 云南樣本收集所使用的密封塑料盒由研究小組成員提供，由村醫(yī)提前分發(fā)給符合入組條件嬰兒的監(jiān)護人。由監(jiān)護人在嬰兒健康體檢的當(dāng)天或前1天收集1～5 g糞便樣品，置于密封塑料盒中，并于嬰兒健康體檢時交給研究小組成員，置于-20℃冰箱冷凍保存，后置于生物冰袋中保持冷凍狀態(tài)，當(dāng)日空運回上海，繼續(xù)置于-20℃冰箱冷凍備用。所有樣品均在收集后的3個月內(nèi)完成檢測。上海樣本收集使用的密封塑料盒由本研究小組成員在嬰兒體檢時發(fā)放，家長收集糞便樣品后電話通知研究小組成員上門回收，置-20℃冰箱保存。

FC測定采用ELISA試劑盒(瑞士Bühlmann公司生產(chǎn))。檢測步驟：①抽提：冷凍糞便在室溫下解凍后，用接種環(huán)挑取50～100 mg糞便，準(zhǔn)確稱重；按糞便重量(mg):抽提緩沖液體積(mL)=1∶49加入抽提緩沖液，充分振蕩30 min，混勻。將混勻的液體移入離心管，高速離心5 min，將上清液移入干凈試管中。②ELISA步驟：將糞便抽提液按1∶50稀釋，樣本均設(shè)復(fù)孔，常規(guī)ELISA流程操作。③讀數(shù)：采用全自動酶標(biāo)儀(Bio-Rad，美國，加州)于450 nm波長處讀數(shù)。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品的A值和濃度繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，測定范圍為10～600 μg·g-1。

1.6 嬰兒體格測量 由研究小組成員負責(zé)嬰兒體格測量。采用標(biāo)準(zhǔn)人體測量秤(seca，德國，精確度5 g)和嬰兒量床(seca，德國，精確度0.1 cm)測量嬰兒體重和身長。連續(xù)測量2次。如2次身長測量相差不超過0.4 cm，體重測量相差不超過10 g，則取第1次測量結(jié)果；如前2次測量相差超過上述范圍，則再次測量，直至2次測量數(shù)據(jù)相差在允許范圍之內(nèi)，取最后1次測量數(shù)據(jù)。

1.7 嬰兒母乳喂養(yǎng)及輔助食品添加情況調(diào)查 在嬰兒體格測量當(dāng)日，由研究小組成員詢問監(jiān)護人有關(guān)嬰兒母乳喂養(yǎng)及輔助食品添加情況，在監(jiān)護人充分理解各問題的基礎(chǔ)上，由研究小組成員填寫完成調(diào)查問卷。內(nèi)容包括：①是否仍繼續(xù)母乳喂養(yǎng)；②是否已添加谷物類(米粉、米飯、面條、玉米、粟米和小米)；③是否已添加蔬菜或水果；④是否已添加肉類(豬牛肉、雞鴨肉和動物內(nèi)臟)；⑤是否已添加蛋類(雞蛋或其他蛋類)?；卮鹁鶠椋菏腔蚍?。

2 結(jié)果

2.1 研究對象基本情況 本研究共調(diào)查嬰兒145名，其中1名上海嬰兒無6月齡的體格生長數(shù)據(jù)，9名云南嬰兒缺失出生體重，共135名嬰兒進入分析，其中云南貧困農(nóng)村嬰兒96名，上海富裕城市嬰兒39名。

如表1所示，135名嬰兒的平均年齡為(6.1±0.2)個月，出生體重為2.2～4.6 kg，平均(3.2±0.5) kg，富裕城市嬰兒的出生體重顯著高于貧困農(nóng)村嬰兒(t=-3.707,P<0.01)。6月齡時，135名嬰兒的平均體重為(7.7±1.0) kg，平均身長為(66.1±2.5) cm；富裕城市嬰兒體重(t=-5.741,P<0.01)和身長(t=-5.449,P<0.01)均顯著高于貧困農(nóng)村嬰兒。在生后前6個月，貧困農(nóng)村嬰兒體重增長(4.3±0.9) kg，顯著低于富裕城市嬰兒的體重增長(5.0±0.9) kg(t=-4.148,P<0.01)。

表1 研究對象的基本情況

2.2 嬰兒6月齡時的FC水平 由于研究初期未預(yù)計到本研究中6月齡嬰兒的FC水平遠高于預(yù)期，在前期檢測中，F(xiàn)C水平>600 μg·g-1的24名嬰兒(23名貧困農(nóng)村嬰兒，1名富裕城市嬰兒)的糞便抽提液未再稀釋檢測，也未妥善保留；而糞便樣本多次凍融會影響檢測結(jié)果，因此未獲得具體數(shù)據(jù)。在后期檢測中，F(xiàn)C水平>600 μg·g-1的12名嬰兒(11名貧困農(nóng)村嬰兒，1名富裕城市嬰兒)的糞便抽提液在原稀釋倍數(shù)的基礎(chǔ)上，再按1∶6稀釋測定FC水平，測得FC水平為615.0～126 7.9 μg·g-1。

FC水平>600 μg·g-1比例，貧困農(nóng)村嬰兒(34/96名，35.4%)明顯高于富裕城市嬰兒(2/39名，5.1%)(χ2=13.010，P<0.01)。男嬰(18/70名，25.7%)和女嬰(18/65名，27.7%)間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.067，P=0.795)。

99/135名FC水平≤600 μg·g-1的嬰兒中，F(xiàn)C水平呈非正態(tài)分布，中位數(shù)為172.0(24.5～595.9)μg·g-1。62名FC水平≤600 μg·g-1的貧困農(nóng)村嬰兒FC中位數(shù)為196.4(24.5～595.9 μg·g-1)，37名富裕城市嬰兒為138.8(26.2～557.2)μg·g-1，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.011，P<0.05)。男嬰FC水平中位數(shù)為169.6 (26.2～577.1)μg·g-1，女嬰為185.0 (24.5～595.9)μg·g-1，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-0.217，P=0.828)(圖1)。

圖1 99名FC水平≤600 μg·g-1嬰兒FC水平的組間比較

Fig 1 Comparison of FC levels between groups in 99 FC level ≤600 μg·g-1infants

Notes Poor ruralvsaffluent urban,Z=-2.011，P<0.05; boysvsgirls,Z=-0.217，P=0.828

2.3 母乳喂養(yǎng)對FC水平的影響 本研究中96貧困農(nóng)村嬰兒均為母乳喂養(yǎng)，且均已添加輔助食品。由于貧困農(nóng)村與富裕城市嬰兒FC水平差異顯著，未將兩者合并分析。2名富裕城市嬰兒FC水平>600 μg·g-1，其中1名嬰兒停止母乳喂養(yǎng)，1名嬰兒繼續(xù)母乳喂養(yǎng)；20/37名FC水平≤600 μg·g-1的富裕城市嬰兒已停止母乳喂養(yǎng)，F(xiàn)C水平中位數(shù)為130.3(54.7～557.2) μg·g-1；17/37名嬰兒繼續(xù)母乳喂養(yǎng)，F(xiàn)C水平中位數(shù)為183.0(26.2～383.5)μg·g-1，母乳喂養(yǎng)與停止母乳喂養(yǎng)嬰兒FC水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-0.914，P=0.361)。

2.4 添加輔助食品對嬰兒FC水平的影響 僅1名富裕城市嬰兒未添加輔助食品，仍為純母乳喂養(yǎng)；其余134名嬰兒均已添加輔助食品。嬰兒添加輔助食品最多的是谷物類，其次為蔬菜、水果，蛋類和肉類的添加較少。

表2所示，96名貧困農(nóng)村嬰兒中，34名FC水平>600 μg·g-1與62名FC水平≤600 μg·g-1嬰兒相比，在添加谷物、蔬菜、水果和肉類的比例上，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；在添加蛋類的比例上差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=10.262，P<0.01)。在39名富裕城市嬰兒中，2名FC水平>600 μg·g-1嬰兒，其中1名已添加谷類，蔬菜、水果和蛋類；另1名4種輔助食品均已添加；余37名嬰兒中，添加蛋類的比例顯著高于貧困農(nóng)村嬰兒(χ2=30.009，P<0.01)；已添加與未添加各種輔助食品的嬰兒FC水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

表2 嬰兒添加輔助食品的比較[n(%)]

Tab 2 Comparison of complementary feeding in infants[n(%)]

ComplementaryfoodFCofruralinfant/μg·g-1≤600(n=62)>600(n=34)FC≤600μg·g-1(Urbaninfant)(n=37)Cereal57(91.9)31(91.2)35(94.6)Vegetable,fruit36(58.1)15(44.1)33(89.2)Eggs22(35.5)1)2(5.9)34(91.9)2)Meat8(12.9)9(26.5)7(18.9)

Notes 1)vsFC>600 μg·g-1,χ2=10.262，P<0.01; 2)vsrural infants,χ2=30.009，P<0.01

3 討論

鈣衛(wèi)蛋白是S100蛋白家族中的一種鈣、鋅結(jié)合蛋白；主要存在于中性粒細胞中，占其胞質(zhì)蛋白的60%，是一種有效的中性粒細胞趨化因子[11]。FC可通過ELISA法檢測。FC的理化性質(zhì)穩(wěn)定，新鮮糞便樣品在常溫下可以保留7 d，其抽提液可在-20℃儲存長達6個月，這些特性均利于樣本的收集和檢測，同時極大提高了檢測敏感度[12]。

本研究發(fā)現(xiàn)，貧困農(nóng)村6月齡嬰兒的FC水平明顯高于富裕城市嬰兒，其中35.4%(34/96名)的貧困農(nóng)村嬰兒的FC水平>600 μg·g-1，這一現(xiàn)象值得關(guān)注。FC對篩查和診斷炎癥性腸病的價值已經(jīng)得到肯定[5, 7, 13]。成人FC水平的正常上限為50 μg·g-1，兒童則有建議以100或160 μg·g-1作為臨界值[14～16]。新生兒、嬰兒的FC水平明顯高于年長兒和成年人，而且有較大波動和個體差異[10, 17～19]。目前所報道的1歲以內(nèi)足月健康嬰兒FC的中位數(shù)和范圍如表3所示，其中FC水平中位數(shù)最高的為Savino等[20]報道的13～90 d的純母乳喂養(yǎng)嬰兒。Josefesson等[21]在對極低出生體重嬰兒的長期隨訪中發(fā)現(xiàn)，患壞死性小腸結(jié)腸炎或其他嚴(yán)重腸道感染性疾病的嬰兒FC水平顯著升高，并建議以FC水平>2 000 μg·g-1作為早期診斷指標(biāo)。Campeotto等[22]則建議以FC水平363和636 μg·g-1作為篩查嬰兒輕度和重度腸病的臨界值。

表3 足月健康嬰兒FC水平

Notes 1) data were represented as median(range);m:month

本研究因未預(yù)計到有較高比例貧困農(nóng)村嬰兒的FC水平>600 μg·g-1，在前期研究中未再將糞便樣品稀釋檢測。后期檢測中，>600 μg·g-1的糞便樣品經(jīng)進一步稀釋后測得FC水平。相比富裕城市39名嬰兒中僅2名FC水平>600 μg·g-1，以及FC≤600 μg·g-1的貧困農(nóng)村嬰兒FC水平顯著高于富裕城市嬰兒，該現(xiàn)象不能僅以母乳喂養(yǎng)和輔助食品添加等因素解釋，推測在貧困農(nóng)村嬰兒中由于環(huán)境因素的影響可能存在著較高比例的腸道隱性炎癥。

新生兒、嬰兒的高FC水平反映了其腸道中性粒細胞數(shù)量增加，這種現(xiàn)象可能是由于新生兒和嬰兒腸道不成熟而通透性較高，也可能是由于腸道相關(guān)淋巴組織(gut-associated lymphoid tissue，GALT)發(fā)育而使中性粒細胞通過腸黏膜增加。很多環(huán)境因素影響嬰兒腸道成熟和GALT發(fā)育，其中喂養(yǎng)和腸道內(nèi)菌群定植是最重要的影響因素。

研究提示[18, 20]，母乳喂養(yǎng)嬰兒的FC水平高于配方奶和混合喂養(yǎng)嬰兒。雖然母乳中含少量鈣衛(wèi)蛋白，但該含量不足以使母乳喂養(yǎng)嬰兒的FC水平明顯升高。母乳喂養(yǎng)嬰兒FC水平較高的原因被歸納為母乳有利于促進嬰兒腸道雙歧桿菌和乳酸桿菌生長，這些腸道微生物通過刺激GALT的正常發(fā)育、IgA的合成和分泌以及T輔助細胞的平衡，促進嬰兒出生后免疫系統(tǒng)的成熟；同時，母乳亦可促進嬰兒腸道成熟，在此過程中存在的輕微腸道炎癥使嬰兒FC水平升高。

輔助食品添加是嬰兒期又一重要的影響腸道菌群、腸道功能的喂養(yǎng)因素，不同食物引入是否會影響嬰兒FC水平，目前未見相關(guān)報道。本研究選取6月齡處于輔助食品添加初期的嬰兒作為研究對象，分析不同食物引入對嬰兒FC水平的影響，但未發(fā)現(xiàn)繼續(xù)母乳喂養(yǎng)以及不同食物引入對嬰兒FC水平有明顯影響。

本研究比較兩地嬰兒的體格生長狀況，富裕城市嬰兒從出生至6個月的體重增長明顯高于貧困農(nóng)村嬰兒，貧困農(nóng)村嬰兒生長緩慢也難以單純用母乳喂養(yǎng)或輔助食品添加解釋。結(jié)合貧困農(nóng)村嬰兒FC水平升高，推測該現(xiàn)象可能是由腸道隱性炎癥所致。隱性腸道炎癥損害小腸功能主要有兩方面，一方面破壞腸道絨毛刷狀緣的乳糖酶，妨礙消化和吸收；另一方面破壞腸道屏障功能，使大分子物質(zhì)移位通過黏膜進入體內(nèi)，導(dǎo)致局部和系統(tǒng)性的免疫和炎癥反應(yīng)。

腸道損傷和免疫反應(yīng)對嬰兒生長影響最先由Solomos等[3]提出，Lunn等[24, 25]和Campbell等[4]等在岡比亞農(nóng)村的研究發(fā)現(xiàn)，在2～15個月的嬰幼兒中，64%以上的身長和體重增長不足可以用腸道黏膜功能受損解釋。近期，在尼泊爾[1]和孟加拉國[2]的研究進一步提供了相關(guān)證據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，貧困農(nóng)村6月齡嬰兒FC水平高于富裕城市嬰兒，并有35.4%的貧困農(nóng)村嬰兒FC水平>600 μg·g-1，推測可能與當(dāng)?shù)亟?jīng)濟水平落后、衛(wèi)生狀況不佳，嬰兒腸道暴露于病原微生物的機會增加，導(dǎo)致腸道隱性炎癥所致。本研究中貧困農(nóng)村嬰兒FC水平異常升高的現(xiàn)象以及對嬰兒生長的可能影響值得進一步追蹤研究。

本研究的不足之處和局限性：①本研究設(shè)計時未預(yù)計到部分6月齡嬰兒FC水平遠高于預(yù)期，部分樣本未獲得具體檢測結(jié)果；②本研究未對貧困農(nóng)村和富裕城市嬰兒的生活環(huán)境做進一步的調(diào)查，兩地除了經(jīng)濟和衛(wèi)生水平上的巨大差異；在地理和人文環(huán)境等方面也有一定差異，也可能影響結(jié)果的可靠性；③兩地嬰兒FC水平的變化趨勢及影響嬰兒FC水平的因素均在進一步的研究中。

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