來氟米特治療狼瘡性腎炎療效和安全性的Meta分析

任 琪 曾華松

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是自身免疫介導(dǎo)的以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病,腎臟是其最常見的受累器官。目前，環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素是治療狼瘡性腎炎的一線方案[1]，但會引起骨髓和性腺抑制等不良反應(yīng)。霉酚酸酯適用于難治性和不耐受傳統(tǒng)細胞毒藥物的狼瘡性腎炎[2]，但由于其價格不菲，限制了在臨床上的推廣。來氟米特是一種新型免疫抑制劑，在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和SLE中取得了一定療效[3,4]，近年來其在治療狼瘡性腎炎中的療效和安全性日益被關(guān)注。Jin等[5]應(yīng)用來氟米特治療21例LN患者，提示具有良好的耐受性。之后有多篇來氟米特治療狼瘡性腎炎的文獻被發(fā)表。國內(nèi)外尚無有關(guān)來氟米特治療狼瘡性腎炎的Meta分析發(fā)表，本研究檢索相關(guān)文獻，采用Meta分析方法進行定量綜合，評價來氟米特治療狼瘡性腎炎的療效和安全性，以期為臨床用藥提供依據(jù)。

1 方法

1.1 文獻納入與排除標(biāo)準 同時符合以下條件的文獻被納入：①RCT 或非隨機分組的對照研究均納入，語種不限。②狼瘡性腎炎的診斷符合美國風(fēng)濕病協(xié)會頒布的相關(guān)標(biāo)準[6]。③納入研究對象的年齡不限。③干預(yù)措施：干預(yù)組予來氟米特與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療(來氟米特組)；對照組予環(huán)磷酰胺與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合(環(huán)磷酰胺組)或安慰劑治療(安慰劑組)。④排除研究對象為難治性腎炎、全身感染、器官移植受者和孕婦的文獻。⑤排除研究結(jié)果未包含以下1.2結(jié)局指標(biāo)的文獻。

1.2 結(jié)局指標(biāo) ①主要療效指標(biāo)：完全緩解率、部分緩解率和總緩解率(部分緩解率+完全緩解率)；②次要療效指標(biāo)：24 h尿蛋白定量、補體C3水平、SCr、SLEDAI評分和抗雙鏈DNA陽性率等。③安全性指標(biāo)：不良反應(yīng)(如感染、帶狀皰疹、心悸、ALT升高、脫發(fā)、WBC減少、血壓升高、胃腸道反應(yīng)和疲乏等)發(fā)生率。

1.3 文獻檢索

1.3.1 數(shù)據(jù)庫 西文數(shù)據(jù)庫：PubMed、BMJ-Clinical Evidence、Cochrane圖書館的臨床對照試驗中心資料庫(CENTRAL)；中文數(shù)據(jù)庫：中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，檢索文獻時間均從建庫至2010年12月。此外還手工檢索相關(guān)會議論文和內(nèi)部資料等灰色文獻。

1.3.2 檢索策略 參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的檢索策略。英文檢索詞：human、children、juvenile、young、randomized-controlled-trial、blind、controlled-clinical-trial、systemic lupus erythematosus、lupus nephritis、 leflunomide;中文檢索詞：人類、兒童、青少年、幼年、隨機化、臨床試驗、對照、對比、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、來氟米特、愛若華。

1.4 納入和排除文獻方法 任琪和曾華松按照檢索策略獨立完成初步檢索，獨立閱讀文題和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準的文獻后，對可能符合納入標(biāo)準的文獻或2名評價員存在分歧的文獻，獲取全文閱讀，以確定是否真正符合納入標(biāo)準。評價者間有分歧時，通過討論決定。

1.5 資料提取 按照Cochrane推薦的專用質(zhì)量評價表和資料提取表，進行偏倚評價和數(shù)據(jù)提取，交叉核對結(jié)果。主要內(nèi)容包括：①一般信息：編號、文獻題目、作者、國家和樣本量；②基本情況：研究對象的基本特征：性別和年齡等；③ 干預(yù)措施：藥物劑量、給藥時間和隨訪時間、療效判斷方法；④臨床結(jié)局指標(biāo)。

1.6 文獻偏倚評價 采用 Cochrane評價手冊5.0.2推薦的質(zhì)量評價標(biāo)準評價RCT文獻的偏倚，包括6項：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③對研究對象、治療方案實施者、研究結(jié)果測量者采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性； ⑤選擇性報告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。

依據(jù)參考文獻[7]提供的方法對非隨機分組的對照試驗文獻進行偏倚評價，包括6項：①分組方法；②盲法；③ ITT分析；④基線可比性； ⑤診斷標(biāo)準；⑥偏倚控制。

對每篇納入文獻，分別對上述內(nèi)容作出 “是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)的判斷。任琪和曾華松有分歧時討論決定。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用 RevMan 5.0 軟件進行 Meta分析，將資料進行定量綜合。視納入文獻的數(shù)量行漏斗圖分析，檢驗發(fā)表偏倚。對納入文獻進行臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性分析，采用χ2檢驗分析統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，若P>0．1和I2<50%，提示無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行分析。若存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P< 0．1，I2≥ 50%)，采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。若納入文獻提供的數(shù)據(jù)不能進行Meta分析，則進行描述性分析。計數(shù)資料采用OR及其95%CI表示，計量資料采用MD及其95%CI表示。P<0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 初檢出文獻共828篇,7篇文獻[8～14]進入Meta分析(圖1)。

圖1 文獻篩選流程圖

Fig 1 Flow chart of article screening and selection process

中文文獻5篇[8～10,13,14]，英文文獻2篇[11,12]。RCT文獻5篇[9～11,13,14]，非隨機分組的對照試驗文獻2篇[8,12]。多中心研究2篇[8,12]。納入研究對象均為成人患者，結(jié)局觀察指標(biāo)時間6～12個月。納入的樣本量最大為110例[8]，最小為12例[11]。6篇文獻[8～10,12～14]為來氟米特+糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺+糖皮質(zhì)激素的對照研究，參考文獻[11]為來氟米特與安慰劑對照。納入7篇文獻的一般情況見表1。

2.2 文獻偏倚評價 5篇RCT文獻中4篇[9～11,13]描述了隨機分組方法，1篇[11]采用雙盲法；均未采用分配隱藏；納入文獻均報道了失訪和退出情況，均未提及是否選擇性報告研究結(jié)果及其他偏倚來源(圖2)。2篇非隨機分組的對照試驗文獻[8,12]未采用盲法，均報道了退出和失訪情況，均采用公認的診斷方法，基線具可比性。

圖2 納入5篇RCT文獻偏倚的評價結(jié)果

表1 納入7篇文獻的一般情況

Notes T：trial group; C：control group; CR：complete remissions; PR ：partial remissions; ADR: adverse drug reaction;LEF:leflunomide;CTX:cyclophosvnamide;Pred:prednisone

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 主要結(jié)局指標(biāo)比較 6篇文獻[8～10,12～14]均報道了來氟米特組和環(huán)磷酰胺組的完全緩解率、部分緩解率和總緩解率。完全緩解率：異質(zhì)性檢驗P=0.97，無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=1.51(95%CI:0.90～2.54),提示來氟米特組完全緩解率與環(huán)磷酰胺組差異無統(tǒng)計學(xué)意義,71/203vs52/170,P=0.12。部分緩解率：異質(zhì)性檢驗P=0.84，無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=1.06(95%CI:0.70～1.61),提示來氟米特組部分緩解率與環(huán)磷酰胺組差異無統(tǒng)計學(xué)意義,113/203vs93/170,P=0.78?？偩徑饴剩寒愘|(zhì)性檢驗P=0.48，無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=1.63(95%CI:0.98～2.71),提示來氟米特組總緩解率與環(huán)磷酰胺組差異無統(tǒng)計學(xué)意義,166/203vs127/170,P=0.06(圖3)。

圖3 來氟米特組與環(huán)磷酰胺組治療狼瘡性腎炎緩解率的Meta分析

Fig 3 Meta-analysis of the efficacy remission rate between leflunomide and cyclophosvnamide groups for treating LN

2.3.2 次要結(jié)局指標(biāo)比較 報道24 h尿蛋白定量、補體C3、SCr、SLEDAI評分和抗雙鏈DNA陽性率的文獻間均具有異質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，來氟米特組24 h尿蛋白定量(MD=-0.64，95%CI:-1.02～-0.26)、SCr(MD=-6.33，95%CI:-11.83～-0.82)和SLEDAI評分(MD=-1.24，95%CI：-2.20～-0.28)顯著低于環(huán)磷酰胺組；補體C3水平(MD=-6.33,95%CI:-11.83～-0.82)、抗雙鏈DNA抗體陽性率(OR=0.51,95%CI:0.26～1.00)與環(huán)磷酰胺組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率比較 7篇文獻[8～14]均報道了來氟米特組和環(huán)磷酰胺組或安慰劑組在觀察期間不良反應(yīng)的發(fā)生率。表3顯示，各種不良反應(yīng)的文獻間均具同質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，來氟米特組感染(OR=1.11，95%CI：0.58～2.41)、帶狀皰疹(OR=1.01,95%CI:0.40～2.50)、血壓升高(OR=4.17,95%CI:0.97～18.01)、心悸(OR=2.97,95%CI:0.49～18.03)、WBC減少(OR=1.11,95%CI:0.28～4.36)、脫發(fā)(OR=0.85,95%CI:0.38～1.90)、ALT升高(OR=1.06,95%CI:0.40～2.82)、月經(jīng)失調(diào)(OR=0.24,95%CI:0.05～1.06)、皮疹(OR=0.72,95%CI:0.14～3.85)、胃腸道反應(yīng)(OR=0.99,95%CI:0.46～2.10)和疲乏(OR=0.37,95%CI:0.03～4.48)的發(fā)生率與環(huán)磷酰胺組或安慰劑組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 來氟米特組與環(huán)磷酰胺組次要結(jié)局指標(biāo)的Meta分析

Notes 1) total patients of treatment group; 2)total patients of control group

表3 來氟米特組與環(huán)磷酰胺組或安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

Notes 1) total events/patients of treatment group; 2)total events/patients of control group

3 討論

本研究預(yù)試驗初檢獲得5篇RCT文獻，鑒于文獻的數(shù)量偏少，進一步擴大檢索范圍，還納入非隨機分組的對照試驗，以獲得更多的資料。本Meta分析療效評估共納入6篇文獻，安全性分析納入7篇文獻。5/7篇為RCT文獻，其中4篇描述了具體隨機化方法，提示存在選擇偏倚的可能性不大；僅1篇文獻采用雙盲法，提示存在測量偏倚的可能性較大；納入文獻均報道了失訪和退出情況，均未提及是否選擇性報告結(jié)果及其他偏倚來源。2篇非隨機分組的對照試驗均未采用盲法，提示存在較大的選擇偏倚和測量偏倚。本Meta分析納入的證據(jù)總體水平偏低。但鑒于來氟米特的系統(tǒng)研究不多，當(dāng)前的證據(jù)水平可初步評價來氟米特的療效和安全性。

來氟米特是一種嘧啶合成抑制劑，可特異性抑制細胞分裂的S期，通過抑制DNA合成中促進嘧啶合成的二氫乳酸脫氫酶活性而抑制嘧啶核苷酸的合成，同時還可通過抑制酪氨酸激酶活性抑制淋巴細胞增殖，從而減少抗體的分泌和產(chǎn)生。動物實驗研究顯示，來氟米特可抑制TLR9信號通路，減少了IgG、IgM在腎小球內(nèi)的沉積，減輕了狼瘡性腎炎的病理表現(xiàn)[15]。Zhang等[16]應(yīng)用來氟米特治療狼瘡性腎炎9～17個月，腎組織活檢顯示腎臟病變有所減輕，活動性指數(shù)降低，疾病的進展有所延緩。張彥等[17]報道來氟米特對環(huán)磷酰胺治療無效的狼瘡性腎炎有顯著療效，對難治性病例予來氟米特30 mg·d-1可顯著降低尿蛋白，其不良反應(yīng)發(fā)生率低于環(huán)磷酰胺。於文麗等[18]報道來氟米特與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合誘導(dǎo)及維持治療V型狼瘡性腎炎，臨床癥狀緩解明顯和腎組織活檢結(jié)果有所改善，不良反應(yīng)發(fā)生率較低。提示，來氟米特對狼瘡性腎炎可能具有治療價值。本研究收集相關(guān)對照文獻，Meta分析結(jié)果顯示，來氟米特組治療狼瘡性腎炎的完全緩解率、部分緩解率和總緩解率與環(huán)磷酰胺組差異無統(tǒng)計學(xué)意義；24 h尿蛋白定量、SCr和SLEDAI評分等次要結(jié)局指標(biāo)優(yōu)于環(huán)磷酰胺組；不良反應(yīng)的發(fā)生率與環(huán)磷酰胺組或安慰劑組差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義，提示來氟米特治療狼瘡性腎炎的療效和安全性與環(huán)磷酰胺相近。但由于納入文獻質(zhì)量較低，結(jié)論尚需謹慎看待。

本Meta分析的不足之處和局限性：①納入文獻隨訪時間較短，僅為6～12個月；②相關(guān)的RCT研究較少且質(zhì)量偏低，樣本量較小，影響本研究結(jié)論的可靠性；③納入文獻的研究對象為成人，缺乏兒童相關(guān)研究的數(shù)據(jù)。

結(jié)論：現(xiàn)有證據(jù)提示，來氟米特治療狼瘡性腎炎的療效不遜于環(huán)磷酰胺，不良反應(yīng)發(fā)生率與環(huán)磷酰胺相近。

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