兒童Andersen-Tawil綜合征1例并文獻復(fù)習

丁昌紅 袁 越 黃 昱 王 勤

Andersen-Tawil綜合征(ATS)是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病。1963年，Klein等[1]首次報道2例具有家族性周期性麻痹伴室性心律失常的患者。1971年，Andersen等[2]報道1例以反復(fù)發(fā)作性肌肉無力、室性期前收縮和面部發(fā)育異常為臨床特征的患者，提出具有上述三聯(lián)征的患者可能為一種特殊的綜合征。1994年，Tawil等[3]回顧性分析了10例具有上述特征的患者，首次將其命名為Andersen綜合征。此后，鑒于Tawil分析總結(jié)該病的主要特征并制定了其診斷標準，故又將其命名為ATS。ATS確切的患病率目前尚不清楚，估計不足周期性麻痹(約1∶100 000)的10%。ATS臨床以室性心律失常、周期性麻痹和輕度面部和(或)骨骼發(fā)育異常為特征。ATS較罕見，迄今報道100余例。KCNJ2基因是已知唯一與ATS相關(guān)的致病基因[4]，該基因編碼整流鉀通道Kir2.1內(nèi)流。目前中國尚未見ATS確診病例報道，為提高對兒童ATS的認識，本文報道1例基因檢測確診的ATS病例并文獻復(fù)習。

1 臨床資料

患兒，女，12歲10個月，因“意識喪失3 h”于2010年6月22日入首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院(我院)。

入院前3 h患兒在參加智力競賽時突然暈倒、意識喪失、口唇發(fā)紺伴肢體抽動，120急救車急救時心電監(jiān)測發(fā)現(xiàn)室性顫動，ECG示室性心動過速、多形性室性期前收縮、室性顫動，予電除顫、心肺復(fù)蘇及呼吸興奮劑治療(具體治療方案不詳)，患兒呼吸和心率恢復(fù)，但仍神志不清。入院前2 h，患兒于外院診治時再次出現(xiàn)室性顫動、室性心動過速及多形性室性期前收縮(圖1A)，查體呼吸和脈搏減弱，血壓降低(具體不詳)，經(jīng)多次電除顫、心肺復(fù)蘇等搶救治療，于入院前1.5 h恢復(fù)竇性心律(圖1B)。超聲心動圖示左室擴大，心功能減低，射血分數(shù)(EF)為30%；胸部CT示兩側(cè)肺彌漫性間質(zhì)損害，提示肺水腫。頭顱CT及腹部CT均未見異常。為進一步診治以“暴發(fā)型心肌炎？”收入我院ICU。

圖1 患兒于外院急救時ECG表現(xiàn)

Fig 1 Electrocardiogram of the patient in other hospital

Notes A: 2 h before hospitalization, paroxysmal ventricular tachycardia; B: 1.5 h before hospitalization, ventricular tachycardia was converted to sinus rhythm after shocking defibrillation

既往史：患兒患病前1個月內(nèi)無感染史及預(yù)防接種史?；疾∏?個月曾有一過性胸悶不適。既往體檢曾發(fā)現(xiàn)心律不齊(具體不詳)。近2年曾有2次不明原因雙下肢無力，持續(xù)3～4 d，可自行緩解。

患兒生長發(fā)育史無異常。否認家族遺傳病史。父母ECG檢查均未見異常。

入院查體：神志不清，機械通氣下呼吸平穩(wěn)。眼窩凹陷，眼距略寬，無低位耳及小下頜。雙瞳孔等大等圓，對光反射遲鈍。雙肺呼吸音粗，右肺呼吸音較左側(cè)明顯，遍布濕性啰音。心尖搏動位于左側(cè)鎖骨中線外1.5 cm，叩診心臟濁音界增大，心音低鈍，HR 111·min-1，節(jié)律不齊，未聞及雜音，無奔馬律及心包摩擦音。腹軟，肝肋下捫及2 cm，質(zhì)地中等，邊緣鈍，脾未捫及腫大。四肢肌張力正常，檢查肌力不合作。雙膝反射和跟腱反射未引出。頸無抵抗，布氏征及克氏征均陰性，雙側(cè)巴氏征陰性。脊柱、四肢無畸形。

入院診斷：暴發(fā)型心肌炎？

診療經(jīng)過：入院后即予機械通氣改善通氣，抗炎、維持循環(huán)和保護心肌對癥治療；血清鉀3.16 mmol·L-1,CK 618 U·L-1，CK-MB 78 U·L-1，余電解質(zhì)檢查和血氣分析正常。入院第2天停用機械通氣，ECG示頻發(fā)室性期前收縮，單發(fā)或成呈二聯(lián)律、三聯(lián)律出現(xiàn)(圖2A)，予胺碘酮100 mg，每8 h口服1次。入院第3天：因心電監(jiān)測仍可見頻發(fā)室性期前收縮并成聯(lián)律，可見異常U波(圖2B)，轉(zhuǎn)心臟內(nèi)科病房治療，根據(jù)患兒既往有不明原因胸悶史，本次發(fā)病為緊張時出現(xiàn)，ECG發(fā)現(xiàn)其夜間睡眠時心律失常明顯減少，清醒或活動后心律失常加重，且頻發(fā)室性心律失常難以控制，考慮兒茶酚胺敏感性室性心動過速(CPVT)，胺碘酮口服改用靜脈滴注10 μg·kg-1·min-1。入院第4天：因心律失常控制困難，加用美托洛爾22.85 mg·d-1。入院第5天，ECG示竇性心動過緩，Q-T間期延長，ST-T改變，停用胺碘酮，美托洛爾加量至32.5 mg·d-1，復(fù)查血清鉀4.15 mmol·L-1，CK-MB 22 U·L-1。入院第6天：因患兒ECG示Q-T間期延長，結(jié)合患兒發(fā)病時為緊張后出現(xiàn)心律失常及抽搐發(fā)作，考慮Q-T間期延長綜合征，因心率慢停用美托洛爾。入院第7天：患兒間歇神志恍惚，ECG示竇性心動過緩，HR 38～70·min-1，頻發(fā)多種形態(tài)室性期前收縮，成對、成串，或呈短陣室性心動過速發(fā)作(圖2C)，再次加用美托洛爾12.5 mg·d-1。入院第15、21和25天美托洛爾逐漸加量至25、31.25 和50 mg·d-1，仍可見室性期前收縮。入院第31天：HR 80～90·min-1，偶見室性期前收縮，病情穩(wěn)定出院繼續(xù)治療；出院后1周：因肢體無力神經(jīng)內(nèi)科門診隨訪，查體肌張力減低，雙上肢肌力Ⅳ級，雙下肢肌力Ⅲ+級，雙膝反射、跟腱反射未引出，提示可能存在周圍神經(jīng)或肌肉損害，肌電圖檢查示神經(jīng)源性損害。因患兒心臟和神經(jīng)系統(tǒng)同時受累，考慮先天性代謝病、線粒體病及ATS，查血乳酸2.0 mmol·L-1，尿代謝病GS/MS分析未見異常，血清線粒體基因位點3243，8344，8993檢測均未見異常，無先天性代謝病及線粒體病診斷證據(jù)；應(yīng)用PCR技術(shù)進行KCNJ2基因外顯子突變分析，檢測示KCNJ2基因存在1個雜合突變：c.899 G>T hetero, GGC>GTC, p.G300V(圖3)，確診為ATS。

圖2 患兒住院期間ECG表現(xiàn)

Fig 2 Electrocardiogram of the patient when hospitalized in our hospital

Notes A: Day 2, ECG appeared high amplitude and broad U waves; B: Day 3, ventricular ectopy，bigeminal rhythm; C: Day 7, sinus rhythm, abnormal T waves

圖3 患兒KCNJ2基因測序結(jié)果

Fig 3KCNJ2 gene sequencing

NotesKCNJ2 gene with a heterozygous mutation: c.899 G>T hetero, GGC>GTC, p.G300V. The arrow showed mutations

出院后患兒仍有心律失常，表現(xiàn)為頻發(fā)室性期前收縮、短陣室性心動過速，為避免再發(fā)室性顫動而危及生命，于出院后1個月余在外院植入心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)，并加用氟卡尼100 mg·d-1口服治療。治療后患兒心律失常減少，至今未見抽搐及暈厥發(fā)作。出院后患兒堅持適當強度的康復(fù)訓練促進肢體肌力恢復(fù)，應(yīng)用神經(jīng)生長因子促進神經(jīng)修復(fù)。出院后2個月患兒可獨立行走，但上樓梯及蹲起困難；出院后8個月雙上肢肌力近端Ⅳ+級、遠端Ⅴ級，雙下肢肌力近端Ⅲ+級、遠端Ⅳ級。目前在繼續(xù)隨訪中。

2 討論

ATS以青少年期發(fā)病多見。ATS心臟受累征象可表現(xiàn)為功能性和結(jié)構(gòu)性心臟病，以功能性損害最常見，表現(xiàn)為ECG改變和心律失常。室性心律失常被認為是ATS心臟受累的特征性改變之一。文獻報道約88%ATS患者發(fā)生室性心律失常，其中非持續(xù)性約占65%，雙向性室性心動過速約占18%[5]。AST室性心動過速時HR一般≤150·min-1，患兒對此具有較好的耐受性，但有時這種心律失常對心臟負擔較大，可導(dǎo)致心律失常性心肌病[6]。雙向性室性心動過速臨床較少見，被認為是ATS、地高辛中毒和CPVT的獨特表現(xiàn)[6]。本例患兒在就診初期超聲心動圖示心臟擴大，EF減低；治療后隨著心律失常好轉(zhuǎn)，心臟擴大改善，EF提高，推測心臟結(jié)構(gòu)改變可能為頻發(fā)室性心動過速和室性顫動的繼發(fā)改變。尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速、心臟驟停以及血管迷走神經(jīng)性暈厥是ATS嚴重的心臟表現(xiàn)[7]，因此需要對患者進行全面的心臟評價和心電監(jiān)測。另外，本例患兒在活動后或緊張時心律失常發(fā)生增多，提醒應(yīng)注意避免ATS的誘發(fā)因素。

ATS的ECG特征可表現(xiàn)為Q-T間期延長[3]。本例患兒病程中出現(xiàn)Q-T間期延長是在應(yīng)用胺碘酮4 d后，停用胺碘酮后逐漸好轉(zhuǎn)，考慮為藥物所致。Zhang等[8]認為特異性T-U波形亦有助于診斷ATS。

ATS患者周期性麻痹可發(fā)生于高血鉀、低血鉀和正常血鉀時。超過15%的患者發(fā)生周期性麻痹時存在高血鉀，約20%患者血鉀正常，其余則為低鉀血癥，一般血鉀水平在2．5～3 mmol·L-1。通常周期性麻痹的發(fā)作頻率及嚴重程度隨著年齡增長而有所下降，高碳水化合物飲食和劇烈運動可誘發(fā)麻痹發(fā)生，口服鉀制劑癥狀可緩解。本例患兒既往曾有發(fā)作性肢體無力，提示存在周期性麻痹。但本次發(fā)病患兒肢體無力在低血鉀改善后仍持續(xù)存在，肌電圖提示周圍神經(jīng)損害，這在既往研究中未見類似報道。

面部和(或)骨骼發(fā)育畸形是評估ATS的表型之一。面部畸形可表現(xiàn)為眼窩凹陷，眼距過寬，眼裂短小，低位耳，闊鼻，薄上唇，恒牙萌出延遲，缺齒，高顎弓，腭裂，顴骨，上頜骨或下頜骨發(fā)育不全，輕度面部不對稱及三角相。常見的骨骼異常有身材矮小，小頭，脊柱側(cè)彎，小手、小腳，先天性第5指(趾)側(cè)彎，第2、3腳趾輕度并趾，單掌褶(斷掌)，關(guān)節(jié)松弛等。約78%患兒具有2種畸形特征，其中以先天性指(趾)彎曲和下頜發(fā)育不全最常見[5]。另外，其他畸形還有陰道閉鎖，孤立腎和先天性心臟病等?；伟l(fā)生的嚴重程度與骨骼肌及心肌受累程度無關(guān)，也常因畸形輕微或其不完全的外顯率而使識別ATS變得困難。本例患兒眼窩凹陷，眼距略寬，無低位耳及小下頜，畸形表現(xiàn)不典型，故在疾病早期對臨床診斷造成了一定的困難。

文獻報道ATS患者可有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，表現(xiàn)為驚厥、腦白質(zhì)病變、抑郁和精神發(fā)育遲滯；個別患兒還可出現(xiàn)輕度甲狀腺功能障礙[9]。

ATS心臟癥狀需要與CPVT、先天性Q-T間期延長綜合征及其他類型離子通道突變所導(dǎo)致的多形性室性心動過速相鑒別。鑒于ATS與CPVT的治療和預(yù)后不同，尤其是CPVT多為致死性心律失常，因此鑒別兩者極其重要。嚴重室性心律失常伴輕度Q-T間期延長是區(qū)別ATS和先天性Q-T間期延長綜合征的特征。ATS患者的非心源性臨床特征可與其他心律失常鑒別，基因檢查可鑒別并確診。

2001年，Plaster等[4]提出KCNJ2基因突變是ATS的病因。迄今為止，KCNJ2基因被確定是與ATS唯一相關(guān)的基因[5]，該基因定位于17q23，其作用為編碼內(nèi)向整流鉀通道Kir2.1的α亞單位，以達到穩(wěn)定靜息膜電位和調(diào)節(jié)動作電位終末復(fù)極化過程的作用。KCNJ2基因突變可使內(nèi)向整流鉀電流減少，使細胞動作電位復(fù)極化減慢，動作電位持續(xù)時間和靜息膜電位去極化延長，從而導(dǎo)致心律失常和周期性麻痹。目前60%～70%的ATS患者發(fā)現(xiàn)KCNJ2突變[6,10]，發(fā)現(xiàn)的KCNJ2基因突變有30多種，但仍有30%ATS患者的遺傳機制不明[10]，提示具有一定遺傳異質(zhì)性。

本例患兒進行ATSKCNJ2基因檢測，發(fā)現(xiàn)存在1個雜合突變位點，即c.899 G>T hetero，GGC>GTC，p.G300V，該突變?yōu)殄e義突變，可導(dǎo)致第300位氨基酸殘基由甘氨酸突變?yōu)槔i氨酸，使Kir2.1蛋白功能損傷并產(chǎn)生抑制作用，與Haruna等[11]報道的23例ATS患者中的2例KCNJ2基因突變相同。

目前ATS臨床表型與基因型之間未發(fā)現(xiàn)有明顯的相關(guān)性，有相同基因突變的ATS個體不一定具有相似的臨床表型，約20%KCNJ2基因突變個體并不表現(xiàn)癥狀[11]，體現(xiàn)其表型的廣泛異質(zhì)性[4]，使診斷變得困難和復(fù)雜。

目前尚缺乏針對ATS心臟征象的治療標準。通常認為ATS患兒出現(xiàn)頻發(fā)室性心律失常，尤其是左心室功能下降或心律失?？赡軐?dǎo)致不良后果時，建議應(yīng)用藥物治療。Haruna等[11]報道應(yīng)用β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑或鈉通道阻滯劑治療ATS，有助于避免心血管事件的發(fā)生。也有報道[6]指出維拉帕米可誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速和暈厥發(fā)作，β受體阻滯劑治療缺乏有效性。有報道氟卡尼可有效抑制ATS的室性心律失常，推薦作為首選藥物[6]。本例患兒病程中停用抗心律失常藥后病情反復(fù)，加用美托洛爾后心律失常減輕，提示治療有效，但出院后心律失常又加重，提示β受體阻滯劑治療效果不持久；出院后仍有室性期前收縮，應(yīng)用氟卡尼后減輕，提示治療有效。

當發(fā)生多形性室性心律失?；虺霈F(xiàn)暈厥等嚴重癥狀時，應(yīng)考慮植入ICD。ICD植入需慎重，應(yīng)嚴格掌握指征，尤其針對年輕患者，ICD需終身治療。本例患兒經(jīng)ICD治療7個月來病情穩(wěn)定。

另外，ATS患者應(yīng)注意避免暴露于影響Q-T間期、誘發(fā)室性心動過速及扭轉(zhuǎn)性室性心動過速的諸多因素，包括各種應(yīng)激情緒、劇烈運動以及相應(yīng)藥物。

文獻報道可應(yīng)用碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺和雙氯非那胺[3]治療ATS的周期性麻痹。不能耐受碳酸酐酶抑制劑的患兒，可應(yīng)用保鉀利尿劑。低鉀血癥的患兒適當補鉀可改善周期性麻痹癥狀，同時防止低鉀血癥導(dǎo)致的Q-T間期延長，減少心律失常的發(fā)生。

本病預(yù)后目前尚不明確，但通常認為當ATS患兒心臟征象控制良好，在不發(fā)生心源性猝死等危及生命的心臟征象時，預(yù)后較好。本例患兒隨訪8個月余，心律失常減少，未見抽搐及暈厥發(fā)作，四肢肌力逐漸恢復(fù)，近期預(yù)后較好。

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