經(jīng)鼻間歇和持續(xù)氣道正壓通氣治療新生兒呼吸窘迫綜合征的Meta分析

唐仕芳 趙錦寧 沈 潔 胡章雪 史 源

盡管經(jīng)鼻間歇正壓通氣(NIPPV)作為一種重要的無創(chuàng)呼吸支持模式，已在國外新生兒病房應用并逐漸推廣，然而，NIPPV的具體作用機制尚未完全闡明，NIPPV增加的壓力被傳輸至下呼吸道，增加了潮氣量和每分通氣量，這可能是NIPPV減少經(jīng)氣管插管行機械通氣的主要機制。NIPPV增加的壓力可能作為一種刺激減少呼吸暫停的發(fā)作，可以提高平均氣道壓力、提高肺容量和支持肺泡擴張，還可通過促進呼出氣的排除，減少生理死腔，增加氣體交換[1]。NIPPV與經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(NCPAP)比較，治療新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)的療效究竟如何，值得臨床高度重視。

Cochrane中心于2001年[2]和2002年[3,4]分別發(fā)表有關NIPPV與NCPAP對比治療NRDS和應用機械通氣脫機后支持治療的Meta分析。然而，上述Meta分析僅納入了早產(chǎn)兒，之后，關于NIPPV和NCPAP的RCT研究相繼發(fā)表，NIPPV成為NRDS治療關注的重要問題，其觀察指標更加全面，不僅包括治療成功率和預后等，還包括對腦室內出血(IVH)、腦室周圍腦白質軟化(PVL)、支氣管肺發(fā)育不良(BPD)和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(ROP)的影響等，進行新的NIPPV和NCPAP治療NRDS的Meta分析十分必要。因此，本研究檢索2010年12月前發(fā)表的NIPPV和NCPAP治療NRDS的相關RCT文獻，應用Meta分析方法進行定量綜合，旨在評估NIPPV治療NRDS的療效。

1 方法

1.1 文獻納入與排除標準 同時滿足以下條件的文獻被納入：①RCT或半隨機對照試驗(quasi-RCT)，發(fā)表形式和語種不限；②研究對象為診斷為NRDS的新生兒，早產(chǎn)兒和足月兒均納入；③干預措施為應用NIPPV作為呼吸支持模式，持續(xù)時間>48 h,對照組予NCPAP治療；⑤排除嚴重先天畸形者；⑥排除研究結果未包含1.2項下結局指標的文獻。

1.2 結局指標

1.2.1 主要結局指標 ①脫機成功率：以NIPPV或NCPAP作為機械通氣脫機后呼吸支持模式而不需再次插管的比例；②治療成功率：以NIPPV或NCPAP作為初始呼吸支持模式治療后病情改善不需行機械通氣的比例。

1.2.2 次要結局指標 ①預后良好率：患兒治愈或好轉出院時無需氧療的比例；②早產(chǎn)兒呼吸暫停次數(shù)；③IVH、PVL、BPD和ROP的發(fā)生率；④住院天數(shù)；⑤胃腸道穿孔等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率。

1.3 文獻檢索方法

1.3.1 數(shù)據(jù)庫 西文數(shù)據(jù)庫：Cochrane圖書館臨床對照試驗數(shù)據(jù)庫、PubMed、EBASE、Ovid和Springer；中文數(shù)據(jù)庫：中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，檢索時間均從建庫至2010年12月。未手工檢索灰色文獻。

1.3.2 檢索策略 英文檢索式：newborn OR preterm AND respiratory distress syndrome AND nasal intermittent positive pressure ventilation AND nasal continuous positive airway pressure。中文檢索式：新生兒或早產(chǎn)兒和呼吸窘迫綜合征和經(jīng)鼻間歇正壓通氣和經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣。

1.3.3 原文獲取途徑 檢索電子期刊全文數(shù)據(jù)庫或直接與作者聯(lián)系獲取全文。

1.4 納入和排除文獻 唐仕芳和趙錦寧按照文獻檢索策略獨立完成檢索，閱讀文題和摘要進行初篩，對于可能符合納入標準的文獻閱讀全文，由史源進一步篩選，決定最終納入的文獻。如有分歧，通過討論決定。

1.5 資料提取 ①一般信息：編號、文獻題目、作者、國家和樣本量；②研究對象的基本特征：胎齡和出生體重等；③干預措施：NIPPV或NCPAP應用時間和參數(shù)指標等；④結局指標。

1.6 文獻偏倚評價 按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.0.2推薦的相關標準[5]評價納入文獻的偏倚，包括6項：①隨機實施方法；②分配方案隱藏；③對研究對象、治療方案實施者和研究結果測量者采用盲法；④結果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報告研究結果；⑥其他偏倚來源。針對每篇納入文獻，對上述6項作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)或“不清楚”(缺乏相關信息或偏倚情況不確定)的判斷。完全滿足上述6條標準，即“正確或充分者”，其發(fā)生各種偏倚的可能性最?。弧萆鲜?條標準不滿足者發(fā)生相應偏倚的可能性為高度。唐仕芳和趙錦寧獨立進行評價，如有分歧，通過與史源討論決定。

1.7 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 4.22軟件進行Meta分析。視納入文獻的數(shù)量行漏斗圖分析，檢驗發(fā)表偏倚。對納入文獻進行臨床異質性和統(tǒng)計學異質性分析。采用χ2檢驗分析統(tǒng)計學異質性，若P≥0.10，提示無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型分析。若P<0.10，研究間存在統(tǒng)計學異質性，則需分析異質性來源，進行亞組分析，若仍不能消除異質性，數(shù)據(jù)從臨床意義角度能夠合并者，采用隨機效應模型分析。若納入文獻提供的數(shù)據(jù)不能進行Meta分析，則進行描述性分析。計數(shù)資料選取OR及其95%CI表示，計量資料以加權均數(shù)差(WMD)及其95%CI表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 共檢索到文獻103篇，其中英文文獻97篇，西班牙文和波蘭文文獻各1篇，中文文獻4篇，均有英文摘要。最終納入13篇RCT文獻[6～18](圖1)，其中英文文獻10篇，中文文獻3篇。

圖1 文獻篩選流程圖

Fig 1 Flow chart of article screening and selection process

NIPPV作為機械通氣脫機后呼吸支持模式的RCT文獻5篇[6～10]，研究對象均為胎齡較小的早產(chǎn)兒，納入文獻在胎齡、出生體重、NIPPV和NCPAP參數(shù)、脫機指征、脫機失敗需再次氣管插管指征等方面兩組均具可比性(表1)。NIPPV作為初始呼吸支持模式的RCT文獻8篇[11～18]，在入選標準、NIPPV和NCPAP參數(shù)、結局指標方面兩組均具可比性(表2)。2篇文獻[16,17]納入了部分足月兒，1篇文獻[18]研究對象為胎齡相對較大的早產(chǎn)兒。

2.2 文獻偏倚評價結果 13篇文獻均采用了正確的隨機分配方法，12篇文獻采用了分配隱藏；2篇文獻提及未對研究者實施盲法，余文獻未提及是否施盲；均提及結果數(shù)據(jù)的完整性，均未選擇性報告研究結果；均未提及是否存在其他偏倚來源(圖2)。

圖2 納入13篇RCT文獻偏倚的評價結果

Fig 2 Quality assessment of 13 included RCTs

2.3 發(fā)表偏倚分析 以脫機成功率作為結局指標納入的5篇RCT文獻[6～10]的漏斗圖基本對稱，無顯著發(fā)表偏倚(圖3)。以治療成功率作為結局指標納入的5篇RCT文獻[14～18]的漏斗圖基本對稱，無顯著發(fā)表偏倚(圖4)。

圖3 NIPPV或NCPAP脫機成功率發(fā)表偏倚的漏斗圖

Fig 3 Funnel plot of NIPPVvsNCPAP as an extubation mode

圖4 NIPPV或NCPAP治療成功率發(fā)表偏倚的漏斗圖

Fig 4 Funnel plot of NIPPVvsNCPAP as a primary respiratory support mode

2.4 Meta分析結果

2.4.1 主要結局指標

2.4.1.1 脫機成功率 5篇文獻[6～10]報道了NIPPV組和NCPAP組的脫機成功率。異質性檢驗，P=0.64，研究間具有同質性，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，OR=0.15(95%CI:0.08～0.31)，提示NIPPV組脫機成功率顯著高于NCPAP組(P<0.000 01)(圖5)。

2.4.1.2 治療成功率 5篇文獻[14～18]報道了NIPPV組和NCPAP組的治療成功率。異質性檢驗，P=0.83，研究間具有同質性，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，OR=0.39(95%CI:0.23～0.56)，提示NIPPV組治療成功率顯著高于NCPAP組(P<0.000 01)(圖6)。

2.4.2 次要結局指標 報道預后良好率、BPD、IVH、PVL和ROP發(fā)生率的文獻間均具有同質性，均采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，NIPPV組預后良好率優(yōu)于NCPAP組；ROP的發(fā)生率顯著低于NCPAP組；BPD、IVH和PVL的發(fā)生率與NCPAP組差異均無統(tǒng)計學意義(表3)。

3篇文獻[11～13]報道了NIPPV組和NCPAP組早產(chǎn)兒呼吸暫停次數(shù)。異質性檢驗，P=0.21，研究間具有同質性，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，WMD=-0.48(95%CI:-0.58～-0.37)，提示NIPPV組早產(chǎn)兒呼吸暫停次數(shù)顯著低于NCPAP組(P<0.000 01)。

圖5 NIPPV組與NCPAP組脫機成功率比較的Meta分析

圖6 NIPPV組與NCPAP組治療成功率比較的Meta分析

Fig 6 Meta analysis of the successful rate of treatment between NIPPV and NCPAP groups

4篇文獻[7,10,14,15]報道了NIPPV組和NCPAP組的住院天數(shù)。異質性檢驗，P=0.03，研究間具有異質性，采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，WMD=-2.97(95%CI:-11.26～5.32)，提示NIPPV組和NCPAP組住院天數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(P=0.48)。

所有文獻均未提示發(fā)現(xiàn)胃腸道穿孔等嚴重并發(fā)癥。

表3 NIPPV組與NCPAP組次要結局指標的Meta分析

Notes 1) total patients of treatment group; 2)total patients of control group; BPD: bronchopulmonary; IVH: intraventricular hemorrhage; PVL: periventricular leukomalacia; ROP: retinopathy of prematurity

3 討論

3.1 文獻質量和證據(jù)強度 本Meta分析納入的文獻均制定了明確的納入與排除標準，所有文獻均對NIPPV組和NCPAP組的基線資料進行了比較，包括出生體重和胎齡等，兩組基線資料均具有可比性。納入13篇RCT文獻均描述了正確的隨機方法，12篇文獻采用了分配隱藏；均提及結果數(shù)據(jù)的完整性，均未選擇性報告研究結果；2篇文獻[16,17]提及未對研究者實施盲法，余文獻未提及是否施盲；所有文獻其他偏倚來源均不詳。納入文獻的總體質量和論證強度中等。

3.2 文獻的異質性 本Meta分析納入文獻干預措施包括NIPPV應用于機械通氣脫機后呼吸支持模式[6～10]和作為初始呼吸支持模式[11～18]兩個部分。在NIPPV應用于機械通氣脫機后呼吸支持模式的RCT文獻中，由于納入的研究對象均為胎齡較小的早產(chǎn)兒，文獻間無顯著臨床異質性。在NIPPV作為初始呼吸支持模式的RCT文獻中，由于2篇文獻[16,17]納入了足月兒，1篇文獻[18]研究對象為胎齡相對較大的早產(chǎn)兒，導致在胎齡和出生體重方面略有差異。因足月兒樣本量較小，暫無法進行不同胎齡與出生體重的亞組分析。對于早產(chǎn)兒和足月兒之間應用NIPPV治療NRDS的療效是否存在差異，尚需更多的研究證據(jù)。

3.3 NIPPV與NCPAP治療NRDS的療效 有研究顯示，NCPAP作為無創(chuàng)呼吸支持模式治療NRDS效果顯著[19]。然而，大規(guī)模臨床研究顯示，有55%胎齡在25～26周和40%胎齡在27～28周的早產(chǎn)兒盡管使用了NCPAP，但仍然需要在5 d內行機械通氣；而經(jīng)NCPAP治療的新生兒,尤其是早產(chǎn)兒仍有發(fā)展為呼吸衰竭的風險，其常見的病因包括出現(xiàn)嚴重早產(chǎn)兒呼吸暫停、肺部疾患繼續(xù)發(fā)展等[20]。NIPPV在NCPAP基礎上增加了一定頻率的間歇正壓，較NCPAP具有更強的呼吸支持作用[21]。既往研究表明，NIPPV較NCPAP可降低早產(chǎn)兒呼吸做功[22]。

本Meta分析與已發(fā)表的Meta分析[2,3,4,23,24]比較，時效性更強，并同時納入了早產(chǎn)兒和足月兒，更加全面。本Meta分析結果顯示，NIPPV作為初始呼吸支持模式可顯著降低NRDS患兒行機械通氣的比例，其臨床療效優(yōu)于NCPAP；NIPPV組預后良好率和早產(chǎn)兒呼吸暫停次數(shù)減少的效果顯著高于NCPAP組?？紤]NIPPV的應用改善了呼吸暫停、降低了機械通氣的比例，從而降低機械通氣可能導致的肺損傷，降低與呼吸機使用相關的并發(fā)癥發(fā)生率，最終改善了預后結局。目前僅有1篇關于早產(chǎn)兒應用肺表面活性物質后拔管予NIPPV治療與不拔管行機械通氣治療的RCT研究，初步結果顯示，NIPPV組具有較短的住院時間、較低的BPD發(fā)生率和病死率[25]，另1項非隨機的臨床研究也得到類似結果[26]，提示NIPPV可能是非常有價值的早期初始呼吸支持模式。

本Meta分析結果還提示，在機械通氣拔管后應用NIPPV較NCPAP有較高的脫機成功率，證明NIPPV對預防拔管失敗更有效。NIPPV組與NCPAP組相比，BPD的發(fā)生率有所降低，但差異無統(tǒng)計學意義，考慮為納入文獻較少及樣本量不足，降低了檢驗效能。2項NICU的回顧性分析表明[27]，在出生體重為500～750 g超未成熟兒中，應用NIPPV較NCPAP具有更低的BPD發(fā)生率、神經(jīng)發(fā)育損傷發(fā)生率及病死率，但上述結論尚需更大樣本的RCT予以證實。本Meta分析結果提示，NIPPV與NCPAP相比，在住院時間、IVH和PVL發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計學意義，但NIPPV顯著降低了ROP的發(fā)生率。

盡管目前的研究表明，NIPPV治療NRDS的療效顯著，但有研究[28]提示NIPPV由于并不形成一個完全封閉的通氣系統(tǒng)，所提供的PIP在治療過程中往往存在變化，與預設的PIP數(shù)值并不能保持完全一致，從而可能影響NIPPV的治療效果。一項在極低出生體重兒中進行的4 h隨機交叉試驗提出，使用新的可變流量的NCPAP可能對治療早產(chǎn)兒呼吸暫停更有效[29]。也有研究提示，早期使用NIPPV組與NCPAP組，72 h內需行機械通氣的比例差異并無統(tǒng)計學意義[30]。關于NIPPV對于遠期預后的影響，目前仍缺乏報道。一項在愛爾蘭進行的有關NIPPV和NCPAP的應用情況調查[31]顯示，NIPPV正在被越來越多的新生兒病房所應用。

3.4 本Meta分析的不足之處和局限性 ①納入文獻的總體研究質量中等，存在著測量和其他偏倚的可能性；②相關研究資料仍然較少，大部分文獻的樣本量也較小，可能會影響分析結果的可靠性；③大部分研究只針對于早產(chǎn)兒、低出生體重兒，對于足月兒的研究較少，尚缺乏不同胎齡和出生體重之間的比較。

3.5 結論 目前的證據(jù)顯示，NIPPV可顯著降低NRDS患兒行機械通氣的比例，可顯著提高機械通氣后脫機成功率，可改善早產(chǎn)兒呼吸暫停和減少ROP的發(fā)生率?，F(xiàn)有研究尚不能證實NIPPV可顯著降低BPD、IVH和PVL的發(fā)生率。有關NIPPV對NRDS的遠期療效仍有待大規(guī)模的臨床多中心RCT研究予以明確。

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