一種非離子型造影劑關(guān)鍵中間體——碘化物的合成

盧小逸 吳文良 張啟明 董道敏

（浙江啟明藥業(yè)有限公司，浙江 上虞 312369）

0 前言

非離子型射線造影劑如碘帕醇、碘海醇等，常用于脊髓造影、尿路造影，也用于血管造影及CT增強(qiáng)掃描。5-氨基-2，4，6-三碘-N，N'-雙（1，3-二羥基異丙基）-1，3-苯二甲酰胺（以下簡(jiǎn)稱(chēng)碘化物）是制備此類(lèi)造影劑的共用關(guān)鍵中間體，Anelli Pier Lucio等人［1］利用該碘化物與（S）-2-（乙酰氧基）丙酰氯反應(yīng)得到了碘帕醇；羅世能等人［2-3］利用相應(yīng)的碘化物得到了碘海醇和碘佛醇，可見(jiàn)該碘化物的應(yīng)用十分廣泛。

Anelli Pier Lucio等人［1］提出了碘化物的以下合成路線見(jiàn)圖1。

該路線需要用到催化加氫，不僅安全性較差，且用到價(jià)格昂貴的鈀碳催化劑，此外還用到對(duì)環(huán)境極不友好的氯化亞砜，這些不利條件限制了其應(yīng)用價(jià)值。

劉學(xué)鵬等人［4］提供了一種制備碘代酚類(lèi)化合物的方法。該方法是一種成本低、污染少、操作簡(jiǎn)單、選擇性好、高效的碘代酚類(lèi)化合物的制備方法。通過(guò)該專(zhuān)利的應(yīng)用，合成了5-羥基-2，4，6-三碘異酞酸，再以此為原料得到了碘化物。其具體合成過(guò)程如圖2所示。

以5-羥基異酞酸（以下稱(chēng)為I1）為原料，以三氯異氰尿酸為氧化劑，以碘化鉀為碘供體，在強(qiáng)堿催化下反應(yīng)，經(jīng)純化處理后得到：5-羥基-2，4，6-三碘異酞酸（以下稱(chēng)為I2），再通過(guò)氨解得到：5-氨基-2，4，6-三碘異酞酸（以下稱(chēng)為I3），I3再與四甲基尿素在咪唑作催化劑，微波幅射下反應(yīng)，生成：5-氨基-2，4，6-三碘-N，N'-雙（二甲基）-1，3-苯二甲酰胺（以下稱(chēng)為I4），得到的I4再進(jìn)行二次酰胺化反應(yīng)得到碘化物。

圖2

1 實(shí)驗(yàn)部分

儀器與試劑：高壓反應(yīng)釜（山東威海自控反應(yīng)釜有限公司）、Bruker-400MHz型核磁共振儀（d6-DMSO，CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)）、格蘭仕微波爐、UV-Ⅲ三用紫外燈、HP2000高效液相色譜儀；實(shí)驗(yàn)中所用試劑均為化學(xué)純。

1.1 5-羥基-2，4，6-三碘異酞酸（I2）的合成

在裝有攪拌器、冷凝管和溫度計(jì)的三口瓶中，投入5-羥基異酞酸（I1）18.2g（0.1mol），180mL甲醇，加入碘化鉀50g（0.3mol），氫氧化鈉6.0g（0.15mol），在0℃下攪拌30min，慢慢滴加三氯異氰尿酸11.5g（0.05mol）和30mL甲醇混合液，約1h滴完，滴完后在0℃下反應(yīng)1h，將反應(yīng)液倒入500mL冷水中，過(guò)濾，濾液用醋酸調(diào)節(jié)pH至5，析出固體，再過(guò)濾，用水洗滌濾餅，烘干，乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶得到5-羥基-2，4，6-三碘異酞酸（I2）49.2g，收率88％。

1.2 5-氨基-2，4，6-三碘異酞酸（I3）的合成

500mL高壓釜中，投入5-羥基-2，4，6-三碘異酞酸（I2）56g（0.1mol），0.5g Al2O3-SiCl2催化劑，水100mL，密封好后充入液氨20g，升溫至180℃反應(yīng)5h。TLC檢測(cè)反應(yīng)完后，過(guò)濾除去催化劑，減壓濃縮，除去氨氣和部分水分，析出固體，過(guò)濾，烘干得到5-氨基-2，4，6-三碘異酞酸（I3）47.5g，收率85％。

1.3 5-氨基-2，4，6-三碘-N，N'-雙（二甲基）-1，3-苯二甲酰胺（I4）的合成

5-氨基-2，4，6-三碘異酞酸（I3）28g（0.05mol），四甲基尿素11.6g（0.1mol），咪唑0.1g，放置到微波爐中，300W下反應(yīng)20min，冷至室溫，先用水洗滌，再用少許甲醇洗滌，烘干，得到5-氨基-2，4，6-三碘-N，N'-雙（二甲基）-1，3-苯二甲酰胺（I4）26.4g，收率86％。

1.4 5-氨基-2，4，6-三碘-N，N'-雙（1，3-二羥基異丙基）-1，3-苯二甲酰胺（碘化物）的合成

在裝有攪拌器、冷凝管和溫度計(jì)的三口瓶中，投入5-氨基-2，4，6-三碘-N，N'-雙（二甲基）-1，3-苯二甲酰胺（I4）31g（0.05mol），150mLDMA，2-氨基-1，3-丙二醇11.8g（0.13mol），升溫至60℃，反應(yīng)6h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完后，減壓回收DMA，加入100mL水，析出固體，過(guò)濾，干燥，乙醇重結(jié)晶，得5-氨基-2，4，6-三碘-N，N'-雙（1，3-二羥基異丙基）-1，3-苯二甲酰胺（碘化物）31.7g，收率90％，含量98％（HPLC）。

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑對(duì)合成的影響

氨解反應(yīng)采用Al2O3-SiCl2為催化劑，收率大幅提高，收率為85％（無(wú)催化劑時(shí)收率僅為45％），實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Al2O3-SiCl2催化體系要優(yōu)于文獻(xiàn)［5］提到的采用CuCl2-NH4Cl或SnCl2-NH4Cl催化劑體系。

2.2 微波輻射條件的選擇

根據(jù)羧酸與尿素酰胺化的原理，引進(jìn)微波反應(yīng)［6］，I3與四甲基尿素在咪唑催化下，MW（300W）、20min條件下進(jìn)行一次酰胺化，反應(yīng)時(shí)間短，收率高，無(wú)需任何有機(jī)溶劑，反應(yīng)完后用水及甲醇洗滌粗品，得到質(zhì)量較好的I4.

2.3碘化物結(jié)構(gòu)式的確認(rèn)

碘化物的核磁信息如下：1HNMR（DMSO-d6）δ：3.67（d，J=4.8Hz，8H，-CH2），3.97～3.99（m，2H，-CH），樣品與對(duì)照品核磁信息基本一致，結(jié)構(gòu)式得到確認(rèn)。

3 結(jié)論

以5-羥基異酞酸為原料，經(jīng)過(guò)碘化、氨解、一次酰胺化、二次酰胺化四步反應(yīng)合成了碘化物，該方法反應(yīng)路線新穎，反應(yīng)條件溫和，對(duì)環(huán)境污染較小，具有較大的工業(yè)化應(yīng)用價(jià)值。氨解反應(yīng)采用Al2O3-SiCl2為催化劑，收率大幅提高；一次酰胺化以咪唑?yàn)榇呋瘎?，選用MW（300W）、20min微波輻射反應(yīng)；經(jīng)過(guò)核磁鑒定，碘化物結(jié)構(gòu)式得到確認(rèn)。

［1］Anelli Pier Lucio，Brocchetta Marino，et a1.A process for the preparation of iopamidol and the new intermadiates therein：WO，0244132［P］.2002-06-06.

［2］羅世能，謝敏浩，等.非離子型X-CT造影劑碘海醇的合成［J］.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1995，25（10）：433-435.

［3］羅世能，鄒霈，等.非離子型X線造影劑碘佛醇的合成［J］.中國(guó)新藥雜志，2004，13（4）：338-340.

［4］劉學(xué)鵬，王紅亮，等.一種制備碘代酚類(lèi)化合物的方法：CN，101318881A［P］.2008-12-10.

［5］錢(qián)超.醇羥基及酚羥基化合物的催化胺化［D］.杭州：浙江大學(xué)，2004.3.

［6］R Karl Dieter，Ram R Sharma，et al.Acylation of α-（N-carbamoyl）alkylcuprates and alkyl-oraryl（halo）cuprates［J］.Tetrahedron，2003，59：1083-1094.