醫(yī)藥產(chǎn)品出口注冊文件編寫及現(xiàn)場檢查中的注意事項

張愛紅， 胡廷熹

(1.南京白敬宇制藥有限責(zé)任公司海外拓展部，江蘇南京210029;2.中國藥科大學(xué)，江蘇南京210009)

隨著國際化市場的進(jìn)一步開放，醫(yī)藥產(chǎn)品的出口已被提到了議事日程上，國內(nèi)不少醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)已將其作為企業(yè)發(fā)展的重要任務(wù)之一。為使產(chǎn)品能更快地進(jìn)入目標(biāo)國家和地區(qū)，盡量縮短注冊所需的時間，仿制藥通常被作為出口的重點產(chǎn)品。而要順利開展仿制藥的出口業(yè)務(wù)，醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)首先需要提交產(chǎn)品出口注冊文件，并接受國外相關(guān)部門對廠房設(shè)施及質(zhì)量體系的現(xiàn)場檢查審計。筆者根據(jù)自己的實踐經(jīng)驗，對產(chǎn)品出口注冊文件的編寫及在有關(guān)部門進(jìn)行現(xiàn)場檢查時企業(yè)應(yīng)加以注意的一些事項進(jìn)行了總結(jié)，在此介紹給大家，為有關(guān)企業(yè)和相關(guān)人員提供參考。

1 人員的配置

筆者認(rèn)為，意欲出口藥物產(chǎn)品的企業(yè)最好能設(shè)立一個部門，并配備專職人員(本文姑且將該部門稱之為“國際注冊部”)。其主要任務(wù)就是負(fù)責(zé)編寫制劑產(chǎn)品和工廠注冊文件，并協(xié)助完成國際GMP現(xiàn)場檢查工作。

國際注冊部可設(shè)在質(zhì)量管理部之下:因為編寫注冊文件的大部份資料都在質(zhì)量管理部保管的文件中，因此這樣的設(shè)置能為資料的查找和收集提供最大的便利;同時也有助于質(zhì)量管理部在第一時間獲悉和了解有關(guān)專家或客戶在現(xiàn)場審計報告中提出的問題，以便及時安排整改和跟蹤整改結(jié)果。

當(dāng)然，若將國際注冊部設(shè)在醫(yī)藥出口銷售部之下也未嘗不可:能直接面對客戶，清楚準(zhǔn)確地了解其具體的需求，便于及時向本單位的相關(guān)部門索取必須的資料或通過這些部門發(fā)放現(xiàn)場審計通知。

根據(jù)藥品出口注冊工作的實際需要，在選拔國際注冊部職員時，應(yīng)考察其是否具有以下素質(zhì)和能力:1)有較高的英語(尤其是藥學(xué)專業(yè)英語)水平，能準(zhǔn)確地完成基本的文件翻譯工作;2)基本掌握藥品法規(guī)和GMP知識;3)熟悉本單位內(nèi)部的GMP文件和產(chǎn)品工藝規(guī)程;4)具有藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面的專業(yè)知識。

2 注冊文件的編寫

注冊文件的編寫一般包括制劑產(chǎn)品的主要信息，廠房和設(shè)施的主要信息兩方面內(nèi)容。文件編寫的基本原則是既與工廠實際情況保持一致又要符合GMP規(guī)范:如組織機(jī)構(gòu)與實際設(shè)置的一致性，生產(chǎn)工藝規(guī)程與崗位操作規(guī)程、批生產(chǎn)記錄的一致性，平面圖與現(xiàn)場設(shè)施的一致性，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢驗方法與國外藥典的一致性，執(zhí)行與GMP規(guī)范的一致性［包括標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(standard operating procedure，SOP)文件與實際執(zhí)行的一致性］等;若工藝、設(shè)備或人員發(fā)生變更，則文件內(nèi)容均應(yīng)及時進(jìn)行更新。

制劑產(chǎn)品的主要信息文件一般包括以下內(nèi)容:產(chǎn)品的物理性狀、產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格、產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制、產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察信息、產(chǎn)品的藥理信息。根據(jù)各國家和不同產(chǎn)品的要求，有時還需提供體外或體內(nèi)生物等效性研究資料。

廠房和設(shè)施的信息文件又稱工廠主要文件(Site Master File，SMF)，主要包括以下內(nèi)容［1］:工廠情況簡介(規(guī)模大小、地理位置、周邊環(huán)境以及生產(chǎn)或加工活動)，對人員的要求，廠房和設(shè)備情況(主要包括生產(chǎn)廠區(qū)的平面圖，空調(diào)凈化系統(tǒng)工作流程、機(jī)組示意圖，純化水系統(tǒng)工作流程圖，主要生產(chǎn)設(shè)備和實驗儀器的維護(hù)保養(yǎng)情況等)，文件管理情況，生產(chǎn)情況，質(zhì)量控制情況，委托生產(chǎn)和檢驗情況(簡單描述委托方和受托方之間的技術(shù)合同，以及評價受托方是否達(dá)到了GMP的要求)，銷售、投訴和召回情況(簡單描述各自的程序和記錄的管理)和工廠自檢情況。

需要注意的是，因為產(chǎn)品的主要信息文件和工廠主要文件都是圍繞著產(chǎn)品質(zhì)量來評估的。因此在編寫產(chǎn)品的主要信息文件時，應(yīng)將產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制的具體執(zhí)行情況作為重點。工廠主要文件是對本單位GMP執(zhí)行的情況的總體評估，如在準(zhǔn)備公共系統(tǒng)檢查文件時，重點應(yīng)放在確認(rèn)其能滿足生產(chǎn)需要，能保證產(chǎn)品的質(zhì)量上;另外，還應(yīng)對企業(yè)規(guī)避質(zhì)量風(fēng)險方面的能力作出切實的評價，保證產(chǎn)品的質(zhì)量不會受到任何影響。雖然不同的國家對注冊文件的要求可能不完全一樣，但在宏觀上是一致的，即都以質(zhì)量為第一要素。

3 現(xiàn)場檢查

國際注冊部的另一個任務(wù)是協(xié)助國外相關(guān)部門的檢查人員完成對本單位的GMP現(xiàn)場檢查工作。一般正規(guī)的檢查組由專業(yè)人員組成，分別在工藝、現(xiàn)場硬件、實驗室檢驗及驗證或GMP法規(guī)等方面各具專長。檢查內(nèi)容包括所有與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的硬件和軟件，要求每個項目或指標(biāo)均符合GMP標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)檢查組的人員及各自的習(xí)慣，檢查的路線可能略有不同，有可能全體人員一同逐項進(jìn)行檢查，也可能兵分兩路各自檢查而后再行匯總。而對于接受檢查的企業(yè)來說，沒有什么捷徑，做好各方面的充分準(zhǔn)備是最有效的方法。

3.1 檢查項目

檢查人員進(jìn)入企業(yè)后，通常會在該企業(yè)國際注冊部人員的陪同下，從工廠提供的SMF中獲取與檢查有關(guān)的各方面信息，并全面展開下列工作。

1 )與工廠管理層會面，并聽取工廠方面對工廠整體狀況的簡介，參觀工廠的整體設(shè)施，并考察環(huán)境。

2 )對倉庫的情況進(jìn)行檢查，包括原料(原輔材料及標(biāo)簽包材)庫及成品庫的物料儲存、管理、配送、分發(fā)及取樣過程。

3 )對車間過程控制進(jìn)行檢查，按照工藝流程，對物料的收發(fā)、制粒、粉碎、混和、壓片、膠囊填充、包衣等硬件設(shè)備以及工人的實際操作模式和QC檢查項目控制等進(jìn)行檢查;同時還會對現(xiàn)場設(shè)備的各種狀態(tài)標(biāo)識，設(shè)備養(yǎng)護(hù)、地面和墻壁的狀況，生產(chǎn)過程中溫度、濕度和壓力控制，人流、物流的控制及規(guī)程，各崗位的生產(chǎn)操作和清潔規(guī)程，水系統(tǒng)、空調(diào)凈化系統(tǒng)和空氣壓縮系統(tǒng)等狀態(tài)標(biāo)識和管道流向標(biāo)識等進(jìn)行符合性檢查。

4 )對公共系統(tǒng)(主要是水系統(tǒng)和空調(diào)凈化系統(tǒng))進(jìn)行檢查，其中需特別注意的有兩點，一是要求現(xiàn)場有公共系統(tǒng)的示意圖，二是要能提供日常的監(jiān)控記錄。

5 )QC檢驗室和留樣室檢查，包括對照品的管理，主要儀器的維修保養(yǎng)，檢驗原始數(shù)據(jù)的管理等;穩(wěn)定性方面的檢查主要包括產(chǎn)品的留樣和穩(wěn)定性計劃。

6 )相關(guān)軟件的檢查。通常會抽查人員衛(wèi)生健康檔案、人員培訓(xùn)記錄(包括培訓(xùn)結(jié)果測試的情況)、設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)清潔記錄及儀器校驗記錄(特別是生產(chǎn)過程中重要設(shè)備的記錄會)、批生產(chǎn)記錄(一般為兩批批記錄)實驗室留樣記錄、客戶投訴和產(chǎn)品召回記錄、驗證主文件(包括工藝、方法、設(shè)備等驗證文件)、計算機(jī)驗證和安全性確認(rèn)文件、GMP自檢情況記錄、各崗位的操作規(guī)程及程序(SOP)，特別是QA部門的各項SOP、供應(yīng)商審計的SOP以及制定SOP的SOP、OOS處理的SOP等。

7 )檢查員與工廠代表對檢查結(jié)果進(jìn)行簡短回顧總結(jié)。

3.2 注意事項

3.2.1 公共系統(tǒng)檢查 公共系統(tǒng)，主要指水系統(tǒng)和空調(diào)系統(tǒng)，是現(xiàn)場檢查中的必檢項目，也是現(xiàn)場檢查中較易出現(xiàn)問題的環(huán)節(jié)。檢查官要確認(rèn)的是，公共系統(tǒng)能在足夠長的時間內(nèi)保持可靠穩(wěn)定的運(yùn)行，以確保產(chǎn)品的生產(chǎn)完全符合GMP的要求，現(xiàn)場檢查通常參照WHO公布的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行。

1 )水系統(tǒng) 根據(jù)WHO GMP中的驗證指南，水系統(tǒng)采用的是三階段驗證法［2］，現(xiàn)場檢查時也針對三個階段分步進(jìn)行。

系統(tǒng)測試階段(即第一階段)能通過檢查的關(guān)鍵是，系統(tǒng)按照GMP的要求在2～4個星期內(nèi)連續(xù)運(yùn)行，沒有出現(xiàn)任何差錯;有關(guān)人員已按照預(yù)先設(shè)定的方案對每日各取樣點的樣品進(jìn)行了化學(xué)物質(zhì)檢測和微生物檢測;取樣點包括了送水口、純化過程的每一個階段、各個使用點和已設(shè)計好的其他點。

另外，企業(yè)制定了系統(tǒng)合適的運(yùn)行范圍，有完善的操作規(guī)程、清潔規(guī)程、消毒規(guī)程和維護(hù)程序(即SOP)，警報系統(tǒng)靈敏性和控制水平符合標(biāo)準(zhǔn);在出現(xiàn)測試失敗時有應(yīng)對處理程序;該階段的水未被用于生產(chǎn)。

在系統(tǒng)短期監(jiān)控階段(即第二階段)檢查并確認(rèn)，生產(chǎn)企業(yè)已經(jīng)在2～4周的時間內(nèi)，對系統(tǒng)進(jìn)行了更加精確的檢測;取樣計劃與第一階段相同。水檢測記錄可以證明:①在已規(guī)定的范圍內(nèi)，系統(tǒng)的運(yùn)行是穩(wěn)定的;②系統(tǒng)按照SOP運(yùn)行，所制備的純化水的產(chǎn)量和質(zhì)量以及循環(huán)水的流量和質(zhì)量都是穩(wěn)定的。

在系統(tǒng)長期監(jiān)控階段(即第三階段)，要有連續(xù)一年的檢測記錄，且參數(shù)的變化在合理的范圍內(nèi)，能表明:①系統(tǒng)的性能長時間可靠;②確實按照第一、第二階段驗證確認(rèn)的程序和指標(biāo)進(jìn)行操作，系統(tǒng)常規(guī)運(yùn)行正常。

2 )空調(diào)凈化系統(tǒng) 空調(diào)凈化系統(tǒng)是保證產(chǎn)品質(zhì)量、保護(hù)人員和環(huán)境的重要系統(tǒng)?？照{(diào)系統(tǒng)的建立主要包括調(diào)試和系統(tǒng)確認(rèn)兩個部分。調(diào)試一般由藥品生產(chǎn)企業(yè)與系統(tǒng)提供廠家共同完成，是對整個系統(tǒng)進(jìn)行安裝、平衡、調(diào)節(jié)、測試的過程。以保證系統(tǒng)不僅達(dá)到了設(shè)計者或供應(yīng)商所承諾的功能，而且能滿足生產(chǎn)，尤其是一些特殊生產(chǎn)的需要。在對空調(diào)凈化系統(tǒng)進(jìn)行現(xiàn)場檢查時，主要是通過系統(tǒng)、參數(shù)和相關(guān)記錄，對設(shè)計確認(rèn)(DQ)、安裝確認(rèn)(IQ)、運(yùn)行確認(rèn)(OQ)和性能確認(rèn)(PQ)過程和結(jié)果進(jìn)行審核［3］。

針對制藥環(huán)境的空調(diào)凈化系統(tǒng)，需要確認(rèn)的典型參數(shù)包括:溫度、相對濕度、進(jìn)風(fēng)量、回風(fēng)量或排風(fēng)量、室內(nèi)空氣交換速率、室內(nèi)壓強(qiáng)(即壓差)、室內(nèi)氣流流向、亂流風(fēng)速、層流風(fēng)速、高效過濾器穿透試驗、室內(nèi)塵埃粒子數(shù)、凈化速率等，并根據(jù)需要測定微生物和懸浮粒子、除塵系統(tǒng)和警報系統(tǒng)。

在系統(tǒng)運(yùn)行確認(rèn)過程中，所有參數(shù)都應(yīng)符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn);系統(tǒng)在常規(guī)運(yùn)行過程中參數(shù)出現(xiàn)的偏離必須是在設(shè)計允許的范圍內(nèi)。

如果空調(diào)凈化系統(tǒng)(HVAC)的裝置和自控系統(tǒng)有過變更，將依據(jù)公司的變更控制程序來核查相關(guān)記錄;若無變更，則將核查是否按照再驗證周期(一般為一年)進(jìn)行了系統(tǒng)的再確認(rèn)。

如果申報的是一個對濕度敏感的產(chǎn)品，那么生產(chǎn)該產(chǎn)品操作間的濕度就是一個關(guān)鍵的檢查參數(shù)，此時，需要對最大濕度情況和濕度檢測系統(tǒng)進(jìn)行確認(rèn);而遠(yuǎn)離產(chǎn)品的加熱/冷卻系統(tǒng)、除濕/加濕器等則不需要進(jìn)行運(yùn)行確認(rèn)。

對于潔凈區(qū)，室內(nèi)換氣速率和高效過濾器的穿透率等被作為關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行確認(rèn);而像風(fēng)機(jī)、初效過濾器、中效過濾器則屬于非關(guān)鍵的范圍，不需要進(jìn)行確認(rèn)。

由于任何可能影響藥品質(zhì)量的參數(shù)都被視為關(guān)鍵參數(shù)，故都應(yīng)建立確認(rèn)過程，并在系統(tǒng)設(shè)計階段就規(guī)范系統(tǒng)參數(shù)的可接收標(biāo)準(zhǔn)和限度。

3.2.2 文件執(zhí)行符合性檢查 現(xiàn)場檢查的文件主要包括質(zhì)量體系(QA和QC)文件(見表1)，設(shè)施設(shè)備和生產(chǎn)文件(見表2)、物料和包裝系統(tǒng)文件(見表3)［4］。檢查時，檢查官一般不會單獨(dú)檢查文件，而會結(jié)合記錄來檢查文件的執(zhí)行情況，檢查是否按文件制定的流程進(jìn)行申請、調(diào)查、評估并安排簽字。

表1 質(zhì)量體系(QA和QC)Table1 Quality System

表2 設(shè)施設(shè)備和生產(chǎn)Table2 Facility，equipment and production

表3 物料控制Table3 Material control

4 結(jié)語

出口制劑產(chǎn)品需直接面對的問題就是產(chǎn)品注冊文件的編寫和現(xiàn)場GMP審計。產(chǎn)品注冊文件的編寫是根據(jù)進(jìn)口國家和地區(qū)當(dāng)?shù)厮幬镒圆块T規(guī)定的格式或內(nèi)容進(jìn)行組織、整理，因此必須注意與相關(guān)法規(guī)的一致性和專業(yè)語言的準(zhǔn)確?，F(xiàn)場GMP審計一般是由國外當(dāng)?shù)匦l(wèi)生部門來執(zhí)行的。在對國內(nèi)藥企的現(xiàn)場審計中，很多問題都出在軟件上，如清洗驗證、工藝驗證不完善，水系統(tǒng)和空調(diào)系統(tǒng)沒有按相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行驗證等。特在次提請相關(guān)單位和人員加以注意。

以上僅是筆者的一些經(jīng)驗之談，希望能在一定程度上起到拋磚引玉的作用，為我國醫(yī)藥產(chǎn)品的順利出口及醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的不斷壯大貢獻(xiàn)一份力量。

［1］ PIC/S Secretariat.Explanatory notes for industry on the preparation of a sitemaster file:PE 008-2，Annex 1［Z］.1.July 2004.

［2］ Supplementary guidelines on good manufacturing prac-tices:validation，WHO Technical Report Series No.937 Annex 4，Appendix 1-2［Z］.Geneva:WHO.2006.

［3］ WHO Good Manufacturing Practices:water for pharmaceutical use，WHO Technical Report Series No.929 Annex 3［Z］.Geneva:WHO.2005.

［4］ Good Manufacturing Practices for pharmaceutical products，WHO Technical Report Series No.908 Annex 4［Z］.Geneva:WHO.2003.