具抗病毒活性的2'，3'-雙脫氧核苷合成策略

張 敏， 劉彩連， 李 戰(zhàn)， 黃海燕， 姚其正*

(1.中國藥科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇南京210009;2.南京長澳醫(yī)藥科技有限公司，江蘇南京210008)

2'，3'-雙脫氧核苷(ddNs)是一種結(jié)構(gòu)特殊的核苷類似物，能通過以下3個主要途徑產(chǎn)生抗病毒活性:1)抑制病毒核酸復(fù)制所需酶的活性;2)阻抑病毒中參與翻譯和帽化mRNA以及插入RNA的酶的活性;3)直接阻斷病毒DNA的合成［1］。在這些抗病毒的化學(xué)小分子中，有些已作為抗艾滋病毒(HIV)和/或抗乙肝病毒(HBV)的藥物用于臨床［2-5］，如齊多夫定(AZT)、地丹諾辛(dd I)、扎西他賓(ddC)、司他夫定(d4T)、拉美夫定(3TC)、阿巴卡韋(ABC)和洛德腺苷等，其共同的結(jié)構(gòu)特征是:與氮雜環(huán)堿基(嘧啶或嘌呤)相連的戊(雜)環(huán)糖的2'和3'位上無羥基。按結(jié)構(gòu)它們還可進一步分為4小類:1)2'和3'位有其他基團取代的ddNs，如AZT和洛德腺苷;2)2'和3'位無取代的ddNs，如dd I和ddC;3)2'，3'-雙脫氧-2'，3'-雙脫氫核苷(d4Ns)，如d4T;4)其他類型的ddNs，如3TC和ABC。在這4小類ddNs中，第2類ddNs被研究和應(yīng)用得最多，其合成方法的研究一直受到藥物化學(xué)家的關(guān)注。

ddNs的合成通常有兩條途徑:一是先合成各種2，3-雙脫氧糖類衍生物，然后再將其分別與各種氮雜堿基經(jīng)糖苷化反應(yīng)制得ddNs;二是分別以2'-脫氧核苷和核苷為原料，通過糖環(huán)上的各種選擇性脫氧反應(yīng)制得ddNs。由于2，3-雙脫氧糖類的制備過程較復(fù)雜以及糖苷化副反應(yīng)較多等原因，用第一條途徑合成ddNs的方法研究現(xiàn)已很少，而近10年來，第二條途徑的合成方法研究發(fā)展迅速，報道較多，本文對此作一綜述。

以2'-脫氧核苷(1)或核苷(2)為原料制備ddNs有兩種策略:其一，將原料經(jīng)多步反應(yīng)，直接制得ddNs，即路徑1;其二，先將原料經(jīng)反應(yīng)制得重要中間體d4Ns，然后再將其還原制得ddNs，即路徑2(見圖1)。

圖1 以2'-脫氧核苷或核苷為原料合成ddNs的兩種策略Figure 1 Two strategies for ddNs synthesiswith 2'-deoxynucleosides or nucleosides as startingmaterials

1 以2'-脫氧核苷為原料制備2',3'-雙脫氧核苷

1.1 經(jīng)3'-脫氧反應(yīng)的路徑1合成策略

用2'-脫氧核苷制備ddNs的方法最早由Todd等(JChem Soc，1955年)提出，該法僅需將2'-脫氧核苷中5'-OH進行選擇性保護后，經(jīng)3'-脫氧反應(yīng)與脫保護，即可得ddNs(見圖2)。該法已成為合成ddNs的主要方法之一，其關(guān)鍵是:在3'-脫氧反應(yīng)中，必須將3'-OH置換為各種易于脫去的基團，如用碘原子、甲磺酰氧基(MsO)、對甲苯磺酰氧基(TsO)和乙硫基(EtS)等，這些置換的基團都可在金屬催化劑(如Pd-BaSO4、Pd-C或Raney Ni等)作用下被加氫并消除，從而制得ddNs［6］。

圖2 經(jīng)3'-脫氧反應(yīng)合成ddNsFigure 2 Synthesis of ddNs via 3'-deoxygenation

1.2 路徑2合成策略

“1.1”節(jié)的方法適用于經(jīng)嘧啶類和嘌呤類2'-脫氧核苷制備ddNs，但對于嘧啶類ddNs的合成，還可利用嘧啶類2'-脫氧核苷的結(jié)構(gòu)特點，通過中間體d4Ns的還原而實現(xiàn)，如2'，3'-雙脫氧胸苷(ddT，3)的合成(見圖3)。

圖3 經(jīng)中間體d4T合成ddTFigure 3 Synthesis of ddT via intermediate d4T

由圖3可見，將原料β-胸苷(4)中嘧啶環(huán)與糖環(huán)經(jīng)脫水制得2，3'-脫水胸苷(5)，以往常用t-BuOK為堿試劑，以DMSO或DMA作溶劑，對化合物5進行堿催化的β-消除，即可制得2'，3'-不飽和核苷d4T［7］。然而，其中消除反應(yīng)(5→d4T)常常不能令人滿意，如反應(yīng)時間長、溶劑DMSO或DMA沸點高、分離難、收率低等。近年，Kumar等［8］采用咪唑類IL(如［MoeMIm］［Ms］、［MoeMIm］［TFA］和［BMIm］［TFA］)作溶劑、NaH作堿試劑，對2，3'-脫水胸苷進行堿催化消除反應(yīng)，使反應(yīng)時間縮短到5～10 min，分離方便，d4T的產(chǎn)率提高至90%左右(見表1);最后，再將d4T還原成ddT。這是對被稱為綠色溶劑的咪唑類IL用于核苷衍生物合成的首次報道，極具研究與應(yīng)用價值。

表1 不同條件下堿催化消除反應(yīng)的時間和收率Table 1 Timeandyieldofeliminationreactioncatalyzedbybaseunderdifferentconditions

2 以核苷為原料制備2',3'-雙脫氧核苷

以核苷為原料制備ddNs時，需要脫除糖環(huán)上2'和3'位上的兩個羥基，因而，研究人員常采用路徑2經(jīng)中間體d4Ns的合成策略，且近年來相關(guān)合成方法研究也取得了長足進展。

2.1 路徑2經(jīng)中間體d4Ns的合成策略

2.1.1 利用Mattock反應(yīng)的合成方法

Mattock反應(yīng)是由Mattock等(JChemSoc，1964年)創(chuàng)立而得名，即將試劑α-乙酰氧基異丁酰溴或α-乙酰氧基異丁酰氯(α-AIBBr/Cl，也稱Mattock試劑，6)分別與芐醇和乙二醇進行的反應(yīng)(見圖4)。

圖4 Mattock試劑與羥基化合物的反應(yīng)機制Figure4 ReactiveprocessofMattockreagentwithhydroxylcompounds

由圖4可見，α-AIBBr/Cl與單伯醇和鄰二醇反應(yīng)分別有著不同機制。受Mattock反應(yīng)機制的啟發(fā)，Moffatt等(JAmChemSoc，1973)首先將Mattock試劑引入到合成嘌呤類2'，3'-雙脫氧腺苷(ddA)中，此試劑與核苷反應(yīng)，即得到高產(chǎn)率的5'位為1，3-二烷-4-酮-2，5，5-三甲基環(huán)狀取代基而2'位鹵化及3'位乙?；漠a(chǎn)物(7)和2'位乙酰化及3'位鹵化的產(chǎn)物(8)的混合物，副產(chǎn)物較少;然后經(jīng)Zn或Zn-Cu還原消除脫去2'和3'位上鹵化?；幕鶊F，形成中間體d4Ns，最后用Pd-C催化加氫還原，得到ddNs(見圖5)［9］。

圖5 核苷經(jīng)Mattock反應(yīng)合成ddNsFigure5 SynthesisofddNsviaMattockreaction

值得注意的是:核苷經(jīng)Mattock反應(yīng)在2'和3'位上形成的取代基互為反式共平面，有利于隨后的還原消除反應(yīng)，此方法已成為由嘌呤類核苷制備d4Ns和ddNs的一條重要途徑。

該反應(yīng)同樣適用于以嘧啶類核苷為原料合成ddNs，只是嘧啶類核苷［如尿苷(9)］與Mattock試劑反應(yīng)時，僅得到2'-鹵化物，且5'位的取代反應(yīng)受溶劑影響較大(見圖6)［10］，然而這些并不影響隨后d4Ns和ddNs的合成。

圖6 M attock試劑與尿苷在不同溶劑中的反應(yīng)Figure 6 Reaction of Mattock reagentwith uridine in different solvents

雖然Mattock反應(yīng)可用于合成ddNs，但由于Mattock試劑存在易吸濕、穩(wěn)定性差、價格貴等問題，使其應(yīng)用受到較大限制。

2.1.2 利用其他酰鹵反應(yīng)的合成方法

由于嘧啶分子的結(jié)構(gòu)不同于嘌呤，以嘧啶類核苷為原料制備ddNs時，可用價廉、來源廣泛的乙酰溴等酰鹵代替高價的Mattock試劑來制備?；u化中間體。例如，將尿苷在乙腈中與乙酰溴反應(yīng)可得收率達80%的?；u化產(chǎn)物［11］，但在隨后用Zn等進行還原消除反應(yīng)制備d4N時，易發(fā)生糖苷鍵斷裂的副反應(yīng)(見圖7)［12］，其原因可能是:嘧啶類核苷與一般酰鹵作用時，首先形成一個關(guān)鍵中間體——2，2'-脫水嘧啶核苷，鹵代后，使2'位鹵素和3'位?；鶊F處于順式構(gòu)型，而2'位鹵素與1'位C-N糖苷鍵卻呈反式共平面［13］，從而導(dǎo)致還原消除反應(yīng)中糖苷鍵易斷裂，影響d4Ns及ddNs的收率。

圖7 尿苷與乙酰溴反應(yīng)及隨后的還原消除反應(yīng)Figure 7 Reductive elimination reaction following reaction of uridine and acetyl bromide

為克服上述問題，研究者們采用以下各種手段對此合成方法進行了改進:

1 )原乙(或甲)酸三酯法。為了使核苷2'和3'位上的鹵素與酰氧取代基呈互為反式共平面，有人先將核苷［如5-甲基尿苷(10)］在酸作用下與原乙酸三甲酯反應(yīng)，致糖環(huán)2'和3'位上鄰二羥基轉(zhuǎn)化成環(huán)醚結(jié)構(gòu)，再與酰鹵反應(yīng)，取代2'，3'-環(huán)醚，形成2'和3'位上互為反式共平面的鹵代和?；闹虚g體混合物，用Zn還原消除時，很好地避免了C-N糖苷鍵斷裂的副反應(yīng)，保證了d4Ns和ddNs的收率(見圖8)［12，14］。此法也適用于以嘌呤類核苷為原料合成ddNs［15］。

原甲酸三甲酯亦可代替原乙酸三甲酯用于此法，不過通常以對甲苯磺酸作催化劑［16-17］，所得2'，3'-環(huán)醚衍生物再在乙酐中高溫回流，直接轉(zhuǎn)化為d4N衍生物，這樣雖減少了反應(yīng)步驟，但高溫回流反應(yīng)的收率并不高(見圖9)［17］。

圖8 原乙酸三甲酯參與的d4Ns合成反應(yīng)Figure 8 Synthesis of d4Ns using trimethyl orthoacetate

圖9 原甲酸三甲酯參與的d4Ns合成反應(yīng)Figure 9 Synthesis of d4Ns using trimethyl orthoformate

相對于Mattock反應(yīng)，利用原甲(或乙)酸三甲酯制得2'，3'-環(huán)醚中間體、再經(jīng) d4Ns還原合成ddNs的方法，較為合理、經(jīng)濟，所用原料價廉易得，現(xiàn)已發(fā)展成為一種較大規(guī)模生產(chǎn)d4Ns及ddNs的方法。

2 )核苷2'，3'-環(huán)氧化法。Chen和Cos-tenaro等［18-19］以5-甲基尿苷為原料，設(shè)計了另一種d4Ns和ddNs合成方法:將制得的2'，3'，5'-三-O-甲磺?；?5-甲基尿苷用1 mol·L－1氫氧化鈉水溶液處理，經(jīng)脫水得到5'-O-甲磺酰基-2'，3'-環(huán)氧-5-甲基尿苷(11)，再用乙酰溴/甲醇將2'，3'-環(huán)氧打開，生成得3'-溴代-5-甲基阿糖尿苷衍生物和2'-溴代-5-甲基木糖尿苷衍生物的混合物，并用乙酰溴/二氯甲烷酰化，所得2'與3'位取代基處于反式共平面狀態(tài)，經(jīng)Zu/Cu還原消除得到高收率的 d4T衍生物(見圖10)，然后在堿性條件下脫去5'位上甲磺?；琍d-C催化加氫還原，最終得到ddNs。此法也適用于以嘌呤類核苷為原料合成ddNs。

圖10 利用核苷2'，3'-環(huán)氧化法合成d4NsFigure 10 Synthesis of d4Ns by epoxidation of nucleoside

3 )核苷 3'-甲磺?；?。Chen和靳立人等［20-21］利用甲磺?；ㄏ葘⒛蜍昭苌镛D(zhuǎn)化成2'，3'，5'-O-三甲磺?；?(5-甲基)尿苷，再在強堿條件下經(jīng)脫水得到2，2'-環(huán)氧-尿苷中間體，然后經(jīng)?；?、溴化生成2'-溴-3'-O-甲磺?；?5'-苯甲酰氧基尿苷，而由于甲磺酰基是一很好的離去基團，即使2'與3'位取代基處于順式狀態(tài)，但在鋅粉作用下，也可幾乎定量地還原消除得到d4T/d4U衍生物，再經(jīng)脫保護基即得d4T/d4U，不會發(fā)生C-N苷鍵斷開現(xiàn)象(見圖11)。這條合成路線雖較長，但總收率較高。

此外，2'-溴-3'-O-甲磺?；?5'-苯甲酰氧基尿苷亦可在偏堿性條件下，應(yīng)用Lindlar催化劑(Pd-BaSO4)催化，直接進行加氫還原，得到收率較高的d4T/d4U(見圖11)［22］。

圖11 利用核苷3'甲磺酰化法合成d4NsFigure 11 Synthesis of d4Ns by 3'-methanesulfonation of nucleoside

2.1.3 利用Barton-McCombie自由基脫氧反應(yīng)的合成方法

Chun等［23］參照Nair等(J Am Chem Soc，1989年)曾提出的方法(即Nair法)，用1，1'-硫代羰基二咪唑(Im2C S)和核苷反應(yīng)，使糖環(huán)的2'，3'-二仲羥基轉(zhuǎn)變?yōu)?'，3'-環(huán)硫代碳酸二酯(12)，再經(jīng)Barton-McCombie自由基脫氧反應(yīng)［即利用自由基引發(fā)劑2，2'-偶氮雙異丁腈(AIBN)和鏈載體三丁基錫化氫(n-Bu3SnH)所組成的試劑進行的反應(yīng)(Barton，J Chem Soc Perkin Tran 1，1975年)］，得到兩種中間體(13和14);然后用Et4NF/CH3CN與中間體13反應(yīng)，得d4Ns，最后制得ddNs;而中間體14則再經(jīng)Im2C S處理，得3'-咪唑硫代甲酸酯衍生物，最后用Et4NF消除處理，合成ddNs(見圖12)。

圖12 經(jīng)Barton-M cCombie自由基脫氧反應(yīng)合成d4Ns和ddNsFigure 12 Synthesis of d4Ns and ddNs via Barton-McCombie radical deoxygenation reaction

Torii等［24］用咪唑、二硫化碳和碘甲烷代替Im2C S與核苷反應(yīng)，得到核苷的2'，3'-二-O-硫代碳酸酯衍生物，再用n-Bu3SnH和AIBN進行脫氧反應(yīng)，即得ddNs的前身d4Ns(見圖13)。這是改進的Nair方法，又稱改進的Barton-McCombie自由基脫氧反應(yīng)。

化合物12也可用硫代光氣(Cl2C S)制得，且因Barton-McCombie自由基脫氧反應(yīng)中所用鏈載體三丁基錫化氫毒性較大，現(xiàn)已改用亞磷酸三甲(或三乙)酯(即經(jīng)Corey-Winter烯化反應(yīng))或者1，3-二甲基-2-苯基-1，3，2-二氮磷雜環(huán)戊烷等膦化物來處理化合物12，再經(jīng)脫氧得到d4Ns［25］。其機制即通過磷奪去硫代羰基上的硫，形成不穩(wěn)定的中間體，再經(jīng)分解釋放出CO2，達到脫氧之目標(biāo)(見圖14)。

圖13 經(jīng)改進的Barton-M cCombie自由基脫氧反應(yīng)合成d4NsFigure 13 Synthesis of d4Ns via the improved Barton-McCombie radical deoxygenation reaction

圖14 用亞磷酸三甲酯或1，3-二甲基-2-苯基-1，3，2-二氮磷雜環(huán)戊烷合成d4Ns的機制Figure 14 Synthesismechanism of d4Ns using(CH3 O)3 P or 1，3-dimethyl-2-phenyl-1，3，2-diazaphospholidine

2.1.4 利用Garegg-Samuelsson反應(yīng)的合成方法

Garegg-Samuelsson反應(yīng)是20世紀(jì)70年代末由Garegg等創(chuàng)立并命名(Synthesis，1979年)，即用咪唑、碘單質(zhì)和三苯基膦在較溫和的條件下與鄰二仲羥基反應(yīng)，一步即獲得脫氧烯烴。于是，有人將該反應(yīng)用于糖類脫氧烯烴化及合成d4Ns和ddNs(見圖15)［26］。

圖15 利用Garegg-Samuelsson反應(yīng)合成d4NsFigure 15 Synthesis of d4Ns via Garegg-Samuelsson procedure

值得注意的是，該反應(yīng)較少用于嘌呤類d4Ns的合成;且用該反應(yīng)用于處理嘧啶核苷時，嘧啶堿基3位NH常需用芐基保護起來，否則會發(fā)生復(fù)雜的副反應(yīng)，這可從該反應(yīng)所用試劑與鄰二羥基化合物間的作用機制中略見一斑(見圖16)［26］。

從圖16可見，Garegg-Samuelsson反應(yīng)實質(zhì)上是利用Ph3P易被氧化和I2易被還原的性質(zhì)而致糖類鄰二羥基脫氧，其中咪唑起活化Ph3P的作用。

圖16 Garegg-Samuelsson反應(yīng)機制Figure 16 Mechanism of Garegg-Samuelsson procedure

2.1.5 利用2'，3'-二-O-甲磺?；塑栈颦h(huán)2'，3'-硫酸酯核苷為原料的合成方法

2.1.5.1 萘基鈉還原消除法 2'，3'-二-O-甲磺?；塑栈颦h(huán)2'，3'-硫酸酯核苷是易于制備的中間體，并且甲磺?；c環(huán)硫酸酯基都是較好的離去基團。Robins等［27］在－50℃下，利用萘基鈉(sodium naphthalenide)使嘌呤核苷衍生物中2'，3'-二-O-甲磺?；颦h(huán)2'，3'-硫酸酯還原消除，得到d4Ns;且用環(huán)2'，3'-磷酸酯核苷做原料，也可在萘基鈉作用下還原消除而制得d4Ns(見圖17)，最后d4Ns經(jīng)加氫還原得ddNs。

圖17 經(jīng)萘基鈉還原消除反應(yīng)合成d4NsFigure 17 Synthesis of d4Ns via reductive elimination with sodium naphthalenide

該法優(yōu)點是，還原消除的收率高，且反應(yīng)時間短，僅需要5min。但是，該法不適用于嘧啶核苷的脫氧反應(yīng);而且由于萘基鈉穩(wěn)定性差、易被氧化，溶劑需作脫水脫氧處理，反應(yīng)需用惰性氣體保護，反應(yīng)溫度低(－50℃)，這些都限制了該法的推廣使用。

2.1.5.2 碲/硒化鈉還原消除法 Clive等［28-29］利用碲化鈉(即二價碲)對嘧啶/嘌呤核苷衍生物中2'，3'-二-O-甲磺酰基進行還原消除，制得d4Ns;硒與碲為同一主族，硒化鈉也有相同的還原消除活性，但制得的d4Ns收率較低(見圖18)。

圖18 經(jīng)碲/硒化鈉還原消除反應(yīng)合成d4Ns及其機制Figure 18 Synthesis of d4Ns via reductive elimination using Na2 Te/Na2 Se and itsmechamism

碲/硒化鈉因易在空氣和水分中氧化，一般需現(xiàn)制現(xiàn)用，且其反應(yīng)條件要求高，如需用絕對無水溶劑等，反應(yīng)時間長，這些都是碲/硒化鈉還原清除法的不足之處。

碲化鋰對2'，3'-二-O-甲磺?；塑找灿羞€原消除作用(見圖19)，其反應(yīng)條件和原理與碲化鈉相同，且還原效果稍好于碲化鈉［30］，但其制備條件要求與價格都高于碲化鈉。

圖19 經(jīng)碲化鋰還原消除反應(yīng)合成d4NsFigure 19 Synthesis of d4Ns via reductive elimination using Li2 Te

2.1.5.3 全氟烷基聯(lián)二硒酚衍生物還原消除法為克服碲/硒化鈉還原消除法的不足，如較苛刻的反應(yīng)條件及碲/硒化鈉用后不易回收再利用等，Crich等［30］合成出一種可回收利用的還原消除催化劑——二(4-全氟己烷苯基)聯(lián)二硒，即［CF3(CF2)5C6H4Se］2，其在NaBH4協(xié)同作用下，可還原消除核苷中2'，3'-二-O-甲磺?；鶊F形成烯，所得d4Ns的收率較高(見圖20)。

圖20 經(jīng)二(4-全氟己烷基苯基)聯(lián)二硒還原消除反應(yīng)合成d4Ns及其機制Figure 20 Synthesis of d4Ns via reductive elimination using bis(4-perfluorohexylphenyl)diselenide and itsmechanism

該法優(yōu)點突出:反應(yīng)條件溫和，還原消除產(chǎn)物收率高，催化劑可回收利用。所以其有較好的應(yīng)用前景。

2.2 路徑1合成策略

2.2.1 利用高壓加氫催化氫解－還原反應(yīng)的合成方法

Antonov等［31］在含水異丙醇中，以Pd-C作催化劑，高壓加氫，在較高溫度下氫解－還原2'，3'-二-O-甲磺酰基嘌呤核苷衍生物，獲得ddNs，其收率:ddA為59%，ddI為48%(見圖21)。該研究團隊還證實，此氫解－還原反應(yīng)不適用于2'，3'-二-O-甲磺酰基嘧啶核苷衍生物;此氫解-還原反應(yīng)中經(jīng)歷了d4Ns中間體階段，但因反應(yīng)劇烈，中間體迅速轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)物ddNs。

圖21 經(jīng)高壓加氫催化氫解－還原反應(yīng)合成ddNsFigure 21 Synthesis of ddNs via hydrogenolysis-reduction catalyzed by high-pressure hydrogenation

筆者所在課題組也對此法進行了驗證實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)中所需加氫壓力要高于圖21所示，否則不能發(fā)生氫解反應(yīng)，因此需更好的耐壓設(shè)備;其次，反應(yīng)雜質(zhì)多，純化不便。這些都是該法的主要缺點，尚需進一步研究解決。

2.2.2 利用N-甲基咔唑的光感應(yīng)電子轉(zhuǎn)移效應(yīng)引發(fā)脫氧反應(yīng)的合成方法

已知N-甲基咔唑(MCZ)是一種感光劑(Saito等，JAm Chem Soc，1986年)，其在高電壓光源(hν，如400W高壓汞燈光源等)光照和高氯酸鹽作用下可產(chǎn)生光感應(yīng)電子轉(zhuǎn)移(PET)效應(yīng)。于是，Wang等［32］利用該效應(yīng)將MCZ與2'，3'，5'-三-O-苯甲?；塑兆饔茫潞塑瞻l(fā)生2'，3'-脫氧反應(yīng)，直接制得較高收率的ddNs(見圖22)。

圖22 利用N-甲基咔唑的光感應(yīng)電子轉(zhuǎn)移效應(yīng)合成ddNsFigure 22 Synthesis of ddNs via the photoinduced electron transfer effect of MCZ

此法適用于各類嘧啶/嘌呤核苷作原料制備ddNs，反應(yīng)前僅需對核苷的2'，3'-羥基進行芳甲?；幚恚磻?yīng)常以異丙醇－水為溶劑，具有用于規(guī)?；a(chǎn)ddNs的潛在開發(fā)價值。

4 結(jié)語

ddNs是一類具特殊結(jié)構(gòu)的活性顯著的抗病毒小分子，毒性小，臨床上除了用于內(nèi)服治療病毒性疾病以外，有些還可外用，且抗病毒療效確切，其在抗病毒新藥研發(fā)中占有越來越重要的地位。多年來，有關(guān)ddNs合成的方法學(xué)研究與報道較多，本文歸納了其中有代表性的、較為新穎的ddNs合成方法、途徑或新試劑，以探討ddNs合成的基本策略與規(guī)律，為合理選擇ddNs合成方法提供參考和幫助。

以2'-脫氧核苷或核苷為原料合成ddNs其實質(zhì)就是核苷糖環(huán)上的脫氧反應(yīng)，為了避免C-N糖苷鍵斷裂，各種選擇性脫氧反應(yīng)都應(yīng)在較溫和的反應(yīng)條件下進行，這是很重要的反應(yīng)原則。遵循這一原則，筆者所在課題組曾應(yīng)用本文所述的一種合成方法，自主研發(fā)了抗HBV新藥美他卡韋(metacavir，一種2'，3'-雙脫氧鳥嘌呤核苷衍生物，15)腸溶膠囊，其作為1.1類新藥已獲我國 SFDA批準(zhǔn)進入臨床研究。

現(xiàn)有的ddNs合成方法與技術(shù)雖有一定開發(fā)價值，但仍存在各種缺陷與使用的局限性，除了本文中提及的以外，尚有如大規(guī)模制備時產(chǎn)物收率下降、制備成本較高、對原料的純度和合成條件要求苛刻等問題，這些都有待進一步研究解決。隨著相關(guān)研究的不斷深入，相信今后會開發(fā)出構(gòu)思更為精巧、收率高、污染少、成本合理的ddNs合成方法。

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