白癜風(fēng)與自身免疫研究進(jìn)展

白癜風(fēng)是一種常見的獲得性的以局部或全身色素脫失為特征的皮膚病，人群中的患病率小于2%。通常青少年發(fā)病，10～30歲為發(fā)病高峰期，各種族均可發(fā)生，無明顯性別差異。目前發(fā)病機(jī)制尚不明確，主要有遺傳學(xué)說，自身免疫學(xué)說，氧化應(yīng)激學(xué)說，神經(jīng)精神學(xué)說和病毒學(xué)說等[1]。近年來，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為白癜風(fēng)是一種多基因遺傳的自身免疫性疾病，體液免疫和細(xì)胞免疫對(duì)黑素細(xì)胞的破壞在白癜風(fēng)形成中起重要作用?，F(xiàn)就白癜風(fēng)與自身免疫相關(guān)的研究進(jìn)展綜述如下。

1白癜風(fēng)與自身免疫性疾病

白癜風(fēng)患者易伴發(fā)甲狀腺疾病、Addison 病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、惡性貧血、自身免疫性內(nèi)分泌綜合征、重癥肌無力、斑禿、糖尿病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病等自身免疫性疾病[2]。大量研究證實(shí)白癜風(fēng)患者血清中存在抗黑素細(xì)胞表面抗原的自身抗體。皮膚病理顯示，在皮損邊緣的表皮可見淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。此外，對(duì)黑素瘤患者免疫治療的同時(shí)可以損傷黑素細(xì)胞并繼發(fā)白癜風(fēng)[3]。應(yīng)用PUVA、激素、細(xì)胞毒藥物等免疫抑制治療白癜風(fēng)有效，均間接證實(shí)了白癜風(fēng)與自身免疫密切相關(guān)[4]。

2體液免疫

2.1 白癜風(fēng)相關(guān)的自身免疫抗體：1977年，Hertz等[5]通過免疫熒光補(bǔ)體結(jié)合實(shí)驗(yàn)證實(shí)患者血清中存在可以結(jié)合皮膚切片中黑素細(xì)胞的IgG抗體，首次提出白癜風(fēng)自身免疫的概念。隨后，人們通過免疫沉淀法，間接免疫熒光，蛋白質(zhì)印跡法、免疫組化、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)等方法進(jìn)行了大量研究，進(jìn)一步證實(shí)了白癜風(fēng)患者血清中抗黑素細(xì)胞自身抗體的存在，并且抗體滴度與疾病的面積和活動(dòng)性相關(guān)。白癜風(fēng)患者血清中還存在組織特異性的抗體，如抗胃壁細(xì)胞抗體、抗甲狀腺抗體和抗腎上腺抗體。此外，抗角質(zhì)形成細(xì)胞的抗體，如抗核抗體和IgM類風(fēng)濕因子在白癜風(fēng)患者血清中也有較高的陽性率[2]。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，自身抗體與黑素細(xì)胞膜抗原結(jié)合后，通過補(bǔ)體溶解作用和抗體依賴性細(xì)胞毒性作用（ADCC）兩條途徑實(shí)現(xiàn)對(duì)黑素細(xì)胞的破壞[2]。此外，Ruiz等[6]在白癜風(fēng)患者皮膚活檢中殘存的黑素細(xì)胞發(fā)現(xiàn)有凋亡分子Apaf-1和caspase-9，提示白癜風(fēng)患者血清中的IgG在體外能誘導(dǎo)黑素細(xì)胞的凋亡。近年來，Ali等[7]檢測(cè)白癜風(fēng)患者血清IgG、IgA和IgM的水平，其中IgG和IgA水平顯著低于正常人，IgM沒有明顯差異，且患者的體重指數(shù)與IgG和IgA滴度相關(guān)，白斑數(shù)目與IgG滴度有關(guān)，提示血清免疫球蛋白的水平可能與白癜風(fēng)的發(fā)病有關(guān)。

2.2 白癜風(fēng)相關(guān)的自身免疫抗原

2.2.1 胞膜抗原：1992年，Cui等[8]發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者的自身抗體可以針對(duì)黑素細(xì)胞表面的一個(gè)或多個(gè)抗原，其分子量為35、40～45、75、90或150kD，其中分子量為40～45、75和150 kDa是共同抗原，而分子量為35 和 90 kDa的抗原則主要在黑素細(xì)胞上呈優(yōu)勢(shì)表達(dá)。隨后通過蛋白質(zhì)免疫印跡法證實(shí)了分子量為45、65、70、88 和110 kDa也是黑素細(xì)胞抗原。近來證實(shí)白癜風(fēng)的自身抗體可以識(shí)別分子量為68、90、165 kDa的黑素瘤細(xì)胞抗原。

2.2.2 酪氨酸酶抗原（tyrosinase，TRY）：TRY是黑素合成的關(guān)鍵酶，為分子量75KB的含銅蛋白，來自胚胎神經(jīng)嵴分化的細(xì)胞。黑素細(xì)胞內(nèi)存在兩種TRY，在氨基酸序列上具有同源性。61%的白癜風(fēng)患者血清抗TRY抗體呈陽性，且抗TRY抗體滴度與該病活動(dòng)性和嚴(yán)重程度密切相關(guān)，抗原抗體間具有較高的親和力，然而兩者不直接結(jié)合于酶的催化位點(diǎn)，不抑制酶的催化活性。Jacobs等[3]發(fā)現(xiàn)抗黑素瘤疫苗誘導(dǎo)的T細(xì)胞可以識(shí)別白癜風(fēng)皮損處的TRY抗原，繼發(fā)出現(xiàn)白癜風(fēng)。近來，關(guān)翠萍等[9]通過阻斷實(shí)驗(yàn)證實(shí)三種表達(dá)肽TYR240-300，TYR240-479和TYR均能被天然的黑素細(xì)胞抗原所阻斷，隨后用三種表達(dá)肽檢測(cè)進(jìn)展期白癜風(fēng)患者血清抗TRY的IgG抗體，比較總體陽性檢出率及抗體滴度，結(jié)果表明TYR240-479表位肽作為抗原明顯優(yōu)于TYR240-300，略優(yōu)于TYR抗原，提示TYR240-479是用于白癜風(fēng)患者酪氨酸酶抗體檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)抗原。

2.2.3 酪氨酸相關(guān)蛋白（tyrosinase-related protein，TRP）：酪氨酸酶相關(guān)蛋白1（TRP-1）和酪氨酸酶相關(guān)蛋白2（TRP-2）是酪氨酸酶相關(guān)蛋白家族中重要的一員，與黑素的合成代謝密切相關(guān)。TRP-1是黑素細(xì)胞和惡性黑素瘤細(xì)胞中含量最豐富的糖蛋白。與正常人相比，TRP-1基因在白癜風(fēng)患者皮損區(qū)表達(dá)減少，而在非皮損區(qū)表達(dá)增多[10]。最近，Rausch等[11]報(bào)道TRP-1蛋白含內(nèi)源性的二硫鍵，可以由MHC-II類分子遞呈；IFN-γ誘導(dǎo)溶酶體巰基還原酶（Gamma-IFN-inducible lysosomal thiol reductase，GILT）可以刺激MHC-II類分子增多，對(duì)體外MHC-II類分子遞呈TRP-1抗原表位和促進(jìn)TRP-1特異性T細(xì)胞受體轉(zhuǎn)基因鼠的白癜風(fēng)發(fā)作起重要作用；此外，GILT可使具有記憶表型效應(yīng)的自身反應(yīng)性T細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)略微增加，而白癜風(fēng)的發(fā)作與記憶性T細(xì)胞大量增多有關(guān)，表明GILT可以促進(jìn)針對(duì)黑素細(xì)胞自身抗原TRY-1的免疫反應(yīng)。TRP-2 是多巴色素互變異構(gòu)酶，為黑素細(xì)胞胞漿抗原，與酪氨酸酶存在抗原交叉作用。Boasberg等[12]對(duì)49例轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者進(jìn)行皮下注射 IL-2和GM-CSF的免疫治療，有21例患者(43%)繼發(fā)白癜風(fēng)，并且其中6例患者的血清抗TRP-2的IgG抗體呈陽性，進(jìn)一步證實(shí)了TRP-2 在白癜風(fēng)發(fā)病中具有重要作用。

2.2.4 SOX蛋白（SRY type HMG box proteins，SOX proteins）：目前研究發(fā)現(xiàn)SOX5、SOX9、SOX10和SOX18均可以影響黑素細(xì)胞的增殖和功能，對(duì)伴有自體免疫內(nèi)分泌綜合征的白癜風(fēng)患者血清進(jìn)行研究，證實(shí)SOX9和SOX10具有共同的抗原表位[13]。Verastegui等[14]研究發(fā)現(xiàn)，SOX10基因是小眼畸形轉(zhuǎn)錄因子(micropthalmia-associated transcription factor，MITF)啟動(dòng)子的激活基因，其突變會(huì)破壞其蛋白的轉(zhuǎn)錄激活活性，并使得突變的SOX10蛋白靠近MITF啟動(dòng)子區(qū)域，從而導(dǎo)致患者黑素發(fā)育缺陷，引起Waardenburg綜合征。此外，SOX10和SOX9還可以誘導(dǎo)多巴色素互變異構(gòu)酶和TRP的表達(dá)，促進(jìn)黑素細(xì)胞產(chǎn)生黑素顆粒；新生兒和成人照射UVB后黑素細(xì)胞的表達(dá)SOX9增多，證實(shí)SOX9通過cAMP和PKA途徑調(diào)節(jié)UVB照射后黑素細(xì)胞的分化和色素沉著的過程[15]。

2.2.5糖蛋白-100（glycoprotein 100，gp100）：gp100，又稱Pmel17，為黑素小體內(nèi)膜的Ⅰ型跨膜糖蛋白，由661個(gè)氨基酸構(gòu)成，僅在黑素瘤細(xì)胞、黑素細(xì)胞及視網(wǎng)膜色素細(xì)胞表達(dá)。黑素瘤的患者臨床應(yīng)用針對(duì)HLA-A×2402 gp100表位的疫苗治療繼發(fā)出現(xiàn)白癜風(fēng)，針對(duì)gp100 的抗體(如HMB45)被廣泛用于黑素瘤的診斷。進(jìn)一步研究證實(shí)gp100在體內(nèi)外均可以通過ADCC途徑殺傷黑素瘤細(xì)胞[16]。HR-gp100，是去除gp100蛋白N端的信號(hào)肽和C端的跨膜序列兩個(gè)疏水區(qū)片段后重組的蛋白質(zhì)，可以經(jīng)皮膚給藥浸入表皮，經(jīng)樹突狀細(xì)胞處理后遞呈給CD8+T淋巴細(xì)胞，刺激淋巴細(xì)胞大量增殖，產(chǎn)生特異性的抗體和IFN-γ等細(xì)胞因子，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，為經(jīng)皮免疫治療黑素瘤提供新的思路[17]。

2.2.6 人黑素濃集素受體-1（melanin-concentrating hormone receptor1，MCHR1）：MCHR1為B淋巴細(xì)胞抗原，白癜風(fēng)患者中抗體陽性率為16.4%。MCHR1不僅在黑素細(xì)胞表達(dá)，也存在于其他細(xì)胞中，黑素細(xì)胞的特異性損傷可能與其敏感性較其他細(xì)胞高有關(guān)。現(xiàn)已證實(shí)MCHR1存在多個(gè)抗原表位，包括氨基酸1-138和氨基酸139-298，Gavalas等[18]通過噬菌體展示和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)研究12例白癜風(fēng)患者M(jìn)CHR1抗原表位，分別為氨基酸51-80、85-98、154-158和254-260，證明氨基酸85-98和254-260是自身抗體IgG主要的結(jié)合位點(diǎn)，同時(shí)氨基酸254-260是與IgG結(jié)合以阻斷MCHR功能的首要位點(diǎn)。Gottumukkala等[19]研究發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者的血清IgG可以抑制中國(guó)倉鼠卵巢細(xì)胞系MCHR的功能，證實(shí)了抗MCHR的IgG抗體在體內(nèi)外均可以通過ADCC作用破壞黑素細(xì)胞。此外，MCH /MCHR1信號(hào)途徑在調(diào)節(jié)黑素細(xì)胞的黑素合成中也起到重要作用，MCH為MCHR1的配體，也是a-促黑素（a-MSH）的拮抗劑，它與MCHR結(jié)合可以抑制α-MSH 引起的黑素合成。

3白癜風(fēng)相關(guān)的細(xì)胞免疫

3.1 淋巴細(xì)胞：早在1986年，Grimes等[20]通過免疫熒光和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性含量測(cè)定的方法研究白癜風(fēng)患者血液，發(fā)現(xiàn)CD4+ /CD8+T細(xì)胞的比率顯著減少，提出細(xì)胞免疫在白癜風(fēng)的發(fā)病中可能起重要作用。隨后，人們對(duì)此進(jìn)行了大量研究，Basak等[21]報(bào)道白癜風(fēng)患者CD8+和CD45RO+細(xì)胞增多，而CD4+細(xì)胞數(shù)量則無明顯差異。然而，Pichler等[22]對(duì)通過流動(dòng)細(xì)胞計(jì)數(shù)的方法分析40例白癜風(fēng)患者外周血淋巴細(xì)胞亞型，發(fā)現(xiàn)其絕對(duì)數(shù)和相對(duì)數(shù)均在正常范圍，CD4+/CD8+ T淋巴細(xì)胞的比值的中值為2.6(四分位數(shù)為2.0;3.1)，其中61%的患者CD4+/CD8+ T淋巴細(xì)胞比值高于正常對(duì)照組的上限2.4。白癜風(fēng)皮損處的CD8+T淋巴細(xì)胞表達(dá)皮膚淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原(CLA)增多，它是皮膚的淋巴細(xì)胞歸巢受體，可使T歸巢到皮膚病表達(dá)Ⅰ型細(xì)胞因子，隨后通過端粒酶/穿孔素途徑殺傷黑素細(xì)胞。此外，CD8+T細(xì)胞還可以分泌IL-17、IFN-γ、TNF-a和顆粒蛋白酶B，并通過上述途徑誘導(dǎo)黑素細(xì)胞的凋亡[23]。黑素細(xì)胞具有吞噬能力，可以將與MHC-II類分子結(jié)合的抗原遞呈給CD4+T細(xì)胞，參與T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。活動(dòng)性白癜風(fēng)患者皮損邊緣黑素細(xì)胞表達(dá)ICAM-1和HLA-DR 增加，ICAM-1可促進(jìn)白細(xì)胞與黑素細(xì)胞粘附，在抗原的遞呈和T細(xì)胞的活化過程中起重要作用。最近，Jacobs等[3]報(bào)道黑素瘤免疫治療繼發(fā)白癜風(fēng)的患者皮損區(qū)的T細(xì)胞可以識(shí)別gp100和酪氨酸酶等黑素細(xì)胞抗原，分泌γ-干擾素（IFN-γ）及白介素-2（IL-2），進(jìn)一步證實(shí)了細(xì)胞免疫在白癜風(fēng)發(fā)病中的作用。

3.2 細(xì)胞因子：目前，已經(jīng)證實(shí)大量的細(xì)胞因子與白癜風(fēng)的發(fā)病有關(guān)，主要包括白介素（nterleukin，IL）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM- CSF)、生長(zhǎng)因子-β（GF-β）、干細(xì)胞因子(stem cell factor，SCF)、內(nèi)皮素（endothelin ，ET）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）等，在黑素細(xì)胞的增殖、分化、遷移中起重要作用。目前已證實(shí)GM-CSF、SCF、bFGF、ET-1可以刺激黑素細(xì)胞的增殖，而IL-1a、IL-6、TNF-a 、TGF-β抑制黑素細(xì)胞增殖和黑素合成。此外，Basak等[24]通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)試白癜風(fēng)患者血清發(fā)現(xiàn)IL-17的水平與疾病面積呈正相關(guān)，GF-β顯著降低，提出細(xì)胞因子可以通過降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用抑制免疫反應(yīng)，促進(jìn)疾病的發(fā)作。Moretti等[25]報(bào)道白癜風(fēng)患者皮損處表達(dá)TNF-α增多，它可以誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致促黑素合成的細(xì)胞因子釋放減少，引起黑素細(xì)胞的凋亡。臨床應(yīng)用抗TNF-α的英利昔單抗治療伴有強(qiáng)制性脊柱炎（AS)的白癜風(fēng)患者，AS癥狀改善的同時(shí)白癜風(fēng)皮損也逐漸消退，進(jìn)一步驗(yàn)證了TNF-α在白癜風(fēng)的發(fā)病中具有重要作用，提出TNF-а通過不同的凋亡途徑破壞黑素細(xì)胞，為臨床治療白癜風(fēng)提出了新的思路[26]。此外，白癜風(fēng)患者經(jīng)PUVA照射后血清bFGF、SCF、HGF的水平增高，UVB照射后bFGF和ET-1等細(xì)胞生長(zhǎng)因子多，刺激黑素細(xì)胞增殖，間接證實(shí)了細(xì)胞因子在白癜風(fēng)的發(fā)病中具有重要作用。

3.3 朗格漢斯細(xì)胞（Langerhans cell，LC）：LC為皮膚內(nèi)的抗原遞呈細(xì)胞。皮膚白斑處LC的密度增加、減少、無變化均有報(bào)道?？赡芘c白癜風(fēng)的類型，技術(shù)方法和皮膚活檢的部位有關(guān)。皮膚的LC可以通過吞噬、抗原加工和抗原遞呈等方式作用于樹突細(xì)胞和嗜黑素細(xì)胞。白癜風(fēng)患者皮損處LC表達(dá)的β1，6分枝N-聚糖增多，可以作為疾病進(jìn)展中LC活動(dòng)性的標(biāo)志。白癜風(fēng)患者光療和局部應(yīng)用激素后，復(fù)色的皮膚可見LC數(shù)目減少，LC的抗原遞呈作用和抗體依賴的細(xì)胞毒作用減弱。此外，通過地樂酚氯苯過敏反應(yīng)表明白癜風(fēng)患者白斑處的LC功能受損。在患者局部脫色處注射干擾素IFN-γ，表皮中LC的遷移能力顯著下降[27]。

4小結(jié)

目前，一些研究顯示白癜風(fēng)中細(xì)胞免疫和體液免疫可以相互影響和作用：①新發(fā)白癜風(fēng)患者的T細(xì)胞B細(xì)胞同時(shí)增多；②在白癜風(fēng)患者中發(fā)現(xiàn)由活化的T細(xì)胞釋放的白血球抑制因子和IgG抗體，提示存在T細(xì)胞介導(dǎo)的B細(xì)胞活化；③體外色素細(xì)胞減少的數(shù)量與自身抗體和T淋巴細(xì)胞的數(shù)量相關(guān)[2]。目前認(rèn)為體液免疫在泛發(fā)型白癜風(fēng)中起主要作用，細(xì)胞免疫在局限型白癜風(fēng)中起主要作用[28]。白癜風(fēng)的免疫反應(yīng)機(jī)制復(fù)雜，明確白癜風(fēng)的自身免疫機(jī)制，對(duì)白癜風(fēng)的治療具有重要意義，同時(shí)也將給黑素瘤的免疫治療帶來新的希望。

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[收稿日期]2010-10-29 [修回日期]2010-12-30

編輯/李陽利