黃褐斑的治療進(jìn)展

黃褐斑是一種常見的獲得性色素增多性皮膚病，多發(fā)于中青年女性，分布于面部，嚴(yán)重影響美觀，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其主要病因是日曬、內(nèi)分泌失調(diào)、遺傳、情緒、化妝品等，其中日曬因素最為重要。中醫(yī)認(rèn)為黃褐斑病因?yàn)楦?、脾、腎三臟的功能失調(diào)，導(dǎo)致氣血瘀滯，運(yùn)行滯澀不能上榮于面，使顏面失于榮養(yǎng)而發(fā)生本病。辨證分型為氣滯血瘀證、脾虛肝郁證和肝腎陰虛證三型，其中肝郁氣滯是臨床主要病因。黃褐斑為多因素引起的疾病，治療包括去除誘因，避免過度日曬，使用寬光譜防曬霜，避免使用避孕藥、含香料及重金屬的化妝品和光毒性藥物等，目前仍沒有單一特效的治療方法。其治療越來越趨于聯(lián)合治療，如外用藥物聯(lián)合系統(tǒng)用藥，中西醫(yī)結(jié)合治療等。隨著光學(xué)技術(shù)的發(fā)展，激光和強(qiáng)脈沖光也越來越廣泛地應(yīng)用于黃褐斑的治療，出現(xiàn)了外用藥物、中西醫(yī)治療聯(lián)合激光、強(qiáng)脈沖光等綜合治療措施，提高了近期及遠(yuǎn)期治療效果，相應(yīng)地減少了并發(fā)癥。本文就黃褐斑的治療進(jìn)展綜述如下。

1 局部外用藥物治療

1.1氫醌：又名對苯二酚，可以競爭性抑制酪氨酸酶的活性，影響黑素的形成。氫醌的作用機(jī)制還包括抑制DNA和RNA復(fù)合體，剝蝕黑素小體和破壞黑素細(xì)胞。氫醌的治療效果依賴于它的濃度、基質(zhì)和產(chǎn)品的化學(xué)穩(wěn)定性，常用的濃度是2%～5%，氫醌在面部受累區(qū)均勻涂抹，2次/天。安全性和耐受性：治療過程中可出現(xiàn)局部瘙癢、燒灼或刺痛感，還有接觸性皮炎，4%氫醌較2%氫醌更易出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，使用濃度大于或等于5%的氫醌被報(bào)道可引起原發(fā)性刺激反應(yīng)、接觸性皮炎和炎癥后色素沉著。另外，還有引起外源性褐黃病、膠樣粟丘疹的可能[1]。

1.2 熊果苷：對酪氨酸酶呈現(xiàn)很強(qiáng)的抑制作用，能阻斷多巴及多巴醌的合成，從而抑制黑素的生成[2]，熊果苷還可以通過活化Ras同源物A（RhoA）誘導(dǎo)黑素細(xì)胞樹突退縮而影響黑素轉(zhuǎn)運(yùn)，并能通過抑制黑素細(xì)胞樹突生成來減少黑素小體的轉(zhuǎn)運(yùn)，與其抑制黑素合成的作用相互疊加共同實(shí)現(xiàn)脫色作用并具有美白效果，可被用作化妝品中的美白劑。李士博等[3]使用復(fù)方熊果苷霜治療黃褐斑，結(jié)果顯示復(fù)方熊果苷霜比氫醌霜有更好療效，且不良反應(yīng)少，對皮膚無刺激性。

1.3 維A酸：主要是通過抑制酪氨酸酶的活性抑制黑素形成，抑制黑素小體向角質(zhì)形成細(xì)胞的運(yùn)輸，加速表皮的更替時間，促進(jìn)含黑素小體的表皮剝脫，從而達(dá)到祛斑、增白的功效。Taylor等[4]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲的研究，對641例黃褐斑患者聯(lián)合使用0.05%維A酸+4%氫醌+0.01%氟輕松進(jìn)行8周的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果治愈率為77%，療效顯著優(yōu)于氫醌+氟輕松、維A酸+氟輕松、維A酸+氫醌二元聯(lián)合治療（P＜0.01），三元聯(lián)合治療具有很好的耐受性，這種聯(lián)合治療黃褐斑的方法已被FDA認(rèn)可。使用的不良反應(yīng)是維A酸有刺激性，需預(yù)防局部炎癥反應(yīng)及炎癥后色素沉著，盡管這種色素沉著會持續(xù)數(shù)月，但中斷治療后這些不良反應(yīng)是可逆的。其他常見的不良反應(yīng)有應(yīng)用部位出現(xiàn)紅斑、脫屑、燒灼、干燥、瘙癢甚至疼痛等。有1例出現(xiàn)了皮膚萎縮，該例出現(xiàn)在使用氫醌+氟輕松治療組。

1.4 果酸：是指一系列α位有羥基的羧酸的統(tǒng)稱，作用機(jī)理是通過干擾細(xì)胞表面的結(jié)合力來降低角質(zhì)形成細(xì)胞的粘連性，加速表皮細(xì)胞的脫落與更新，同時能刺激真皮膠原合成，增強(qiáng)保濕功能[5]。Javaheri等[6]指出每日白天應(yīng)用防曬系數(shù)SPF為15的遮光劑，晚上用10%果酸連續(xù)2周，隨后每月用1次50%果酸，連續(xù)3個月，每次時間分別為2、4、5min，可有效治療黃褐斑，維持治療使用10%果酸和2%氫醌，此方案幾乎無不良反應(yīng)。果酸屬于光敏劑，治療后需防曬，不能同時使用對皮膚刺激的外用藥物，如維A酸類等。不良反應(yīng)主要為：灼傷性損害、過敏反應(yīng)，另外還需注意使用果酸的禁忌證。

1.5 綠茶萃取物：其對自由基的清除作用使之也能像構(gòu)成機(jī)體防御脂質(zhì)過氧化系統(tǒng)的內(nèi)源成分那樣阻止體內(nèi)脂質(zhì)過氧化進(jìn)行，從而起到抗衰老、延緩色素沉積的作用[7]。Syed等[8]對60名黃褐斑患者用2%的綠茶萃取物添加在親水霜中與親水霜做雙盲對照，3次/天，共12周，結(jié)果顯示2%綠茶萃取物治愈率達(dá)60%，顯著優(yōu)于安慰劑，其治愈率為3%（P＜0.001），并且具有較好的安全性及耐受性。

1.6 淡豆豉提取物：Park等[9]發(fā)現(xiàn)從韓國歷時5年的發(fā)酵豆醬中提取出7，8，4′-trihydroxyisoflavone 和 7，3′，4′-trihydroxyisoflavone等化合物可顯著抑制酪氨酸酶的活性，抑制黑素細(xì)胞的形成，較熊果苷更具有活性，這項(xiàng)研究表明大豆異黃酮芳香環(huán)上羥基取代基位置的不同在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)黑素合成中起重要作用，有望成為新一代的酪氨酸酶和黑素形成的抑制劑。

1.7 中藥制劑

1.7.1 黃芩甙：為黃芩的有效提取物。文獻(xiàn)報(bào)道[10]黃芩甙能抑制酪氨酸酶活性，且對B16黑素瘤細(xì)胞的增殖率具有較好的抑制作用，還能促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬功能。黃芩甙的配伍性能良好，可與多種美白添加劑搭配使用以增強(qiáng)療效，有望成為新一代安全高效的美白、祛斑添加劑。

1.7.2 其他常用中藥：在許多中醫(yī)的經(jīng)典文獻(xiàn)中均記載有具有增白祛斑作用的方劑，以其醇提物進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)研究[11]，從中篩選出13味中藥：紅花、蒼術(shù)、當(dāng)歸、烏梅、桑椹、玉竹、熟地、首烏藤、地膚子、黃芪、丹皮、生地，均對酪氨酸酶活性有較強(qiáng)的抑制作用。其抑制活性由(100±22.24)%遞減至(31.78±5.85)%。另外，對于有剝脫性的藥物，如附子、烏梅等，由于其皮膚剝脫作用會造成皮膚破損，易造成皮膚的色素沉著從而加重癥狀，應(yīng)當(dāng)慎用。

2全身治療

2.1 維生素類：維生素C能將顏色較深的氧化型色素還原為顏色較淺的還原型色素，將多巴醌還原為多巴，抑制黑素的形成。維生素E參與機(jī)體多方面的代謝，亦有抗氧化、抗輻射作用。

2.2 谷胱甘肽：谷胱甘肽分子中含有活性巰基，可通過抑制酪氨酸酶的活性，抑制黑素的形成，提高血漿還原性谷胱甘肽（GSH）水平，降低血漿過氧化脂質(zhì)（LPO）水平，減少黑素生成。巫文云等[12]報(bào)道用谷胱甘肽1 200mg和維生素C 300mg混合靜脈滴注，每天1次，持續(xù)3周，總有效率為86.2%。

2.3 茶多酚：為綠茶的提取物，實(shí)驗(yàn)證實(shí)具有很強(qiáng)的抗氧化活性，其清除自由基的作用比維生素C、E等抗氧化劑強(qiáng)。韓秀萍等[13]將92 例黃褐斑患者利用Wood 燈分成三組：表皮型40 例，真皮型25 例，混合型27例，進(jìn)行口服茶多酚（飯后服用，2 次/天，2～3 片/次）結(jié)合光子技術(shù)治療，并進(jìn)行12個月、24個月的遠(yuǎn)期療效觀察。結(jié)論是茶多酚與光子結(jié)合治療黃褐斑表皮型的療效最優(yōu)，24個月的療效維持率較佳。

2.4 中藥類：目前，臨床藥理中已明確有祛斑增白作用的單味藥有：白芷、天麻、白僵蠶、白附子、天花粉、川芍、桃仁、丹參、防風(fēng)、白及、刺蒺藜、當(dāng)歸等。目前成方中藥有六味地黃丸、養(yǎng)顏青娥丸、血府逐瘀湯等，可在辨證的基礎(chǔ)上選用。汪南玥等[14]選用《太平惠民和劑局方》中的逍遙散，對于肝郁脾虛型黃褐斑小鼠模型具有較好的預(yù)防和治療作用，其作用機(jī)理可能是通過預(yù)防皮膚黑素細(xì)胞的一氧化氮合酶（NOS）和酪氨酸酶mRNA表達(dá)，以減少皮膚黑素的生成。

3光學(xué)技術(shù)治療

3.1Q-開關(guān)激光：Q-開關(guān)1 064 nm激光可以破壞黑素細(xì)胞，減少表皮黑素，還可以到達(dá)真皮層，從而治療真皮型黃褐斑。臨床治療黃褐斑[15]采用大光斑、小能量、多次反復(fù)的方法。但不主張激光作為黃褐斑的首選治療，治療的同時要結(jié)合藥物治療。Wattanakrai等[16]用QS-Nd:YAG(1 064 nm)激光治療20例患黃褐斑的亞洲人，結(jié)果顯示黃褐斑只是獲得了暫時性的改善，且有局部色素減退、色素沉著過度及黃褐斑復(fù)發(fā)等副作用。故使用染料激光治療黃褐斑仍需進(jìn)一步的臨床論證支持。鄧輝等[17]應(yīng)用能量密度15～20J/cm2、波長1 320nm Nd∶YAG激光治療36例黃褐斑患者，每3周治療1次，共治療4次。治療后6個月表皮型及混合型黃褐斑患者皮膚黑素指數(shù)、黃褐斑評分指數(shù)及患者滿意度明顯改善，而真皮型患者臨床及主觀評估均未取得良好效果。治療過程中未出現(xiàn)色素沉著、色素減退及瘢痕形成等副作用。

3.2強(qiáng)脈沖光(Intense Pulsed Light，IPL)：強(qiáng)脈沖光是由氙燈發(fā)出的高功率的普通光，波長 500～1 200nm，根據(jù)患者膚質(zhì)及皮損情況選擇相應(yīng)濾光片，篩選出不同波長的光用于皮損的治療。Li等[18]報(bào)道89 例患者，接受每3周1次，共4次IPL治療，共80人完成實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示77.5%患者獲得51%～100%的改善，70.8%患者認(rèn)為黃褐斑得到50%以上的改善，黃褐斑評分指數(shù)由15.2降至4.5。IPL治療時及治療后的疼痛輕微，一般在一天內(nèi)消失，大部分患者有輕微結(jié)痂，一般在1～2周內(nèi)脫落。有學(xué)者認(rèn)為IPL對于亞洲人難治性黃褐斑的治療是相對安全有效的，比Q開關(guān)激光對靶組織周圍熱損傷和炎癥后色素沉著要輕。

3.3點(diǎn)陣激光:其產(chǎn)生陣列樣排列的微小光束作用于皮膚，皮膚組織水吸收激光能量后，形成多個柱形結(jié)構(gòu)的微小熱損傷區(qū)，稱為微治療區(qū)或微熱損傷區(qū)（microthermal zone，MTZ），繼而引起一連串的皮膚生化反應(yīng)[19]，使黑素被細(xì)胞破壞，達(dá)到治療效果，而在治療完成后因MTZ是由75μm的光斑形成的極微小區(qū)域，愈合迅速。Zeina 等[20]報(bào)道用點(diǎn)陣激光治療頑固性黃褐斑，遠(yuǎn)期隨訪取得了一定療效。Goldbery 等[21]對10 例表皮型黃褐斑采用1 550nm 的點(diǎn)陣激光治療，治療前后進(jìn)行病理電鏡觀察分析，發(fā)現(xiàn)治療后皮損區(qū)黑素細(xì)胞及周圍角質(zhì)形成細(xì)胞中的黑素顆粒相對治療前減少，由此可證實(shí)臨床上點(diǎn)陣激光治療黃褐斑有效。Zoccali 等[22]使用點(diǎn)陣激光治療38例黃褐斑患者并進(jìn)行長達(dá)6個月～1年的隨訪，證實(shí)了點(diǎn)陣激光治療黃褐斑具有療效顯著、并發(fā)癥發(fā)生率低的優(yōu)勢。

4聯(lián)合治療

4.1 西醫(yī)聯(lián)合治療:尚愛民等[23]采用0.025%復(fù)方維A酸霜聯(lián)合維生素C靜脈滴注、維生素E口服治療黃褐斑58例，總有效率76%，不良反應(yīng)38.6%。患者皮膚出現(xiàn)不同程度灼熱感、干燥、潮紅、脫屑，用藥2～3周后逐漸耐受。

4.2 中醫(yī)聯(lián)合治療:Feng等[24]將60例患者隨機(jī)分為兩組，治療組采用針灸+中藥治療3個月，治療組總有效率分別為93.3%。劉長征[25]將80例患者隨機(jī)分為兩組，分別采用自制中藥面膜配合指壓穴位和外搽維A酸霜治療，2次/天，1個月為一個療程，二個療程后兩組臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，外搽維A酸霜有一定的不良反應(yīng)，中藥面膜配合指壓穴位無明顯副作用，與外搽維A酸霜相比具有一定優(yōu)勢。

4.3 中西醫(yī)聯(lián)合治療:唐建兵[26]對600例黃褐斑患者采用外搽2%復(fù)方氫醌乳膏＋維生素C 和維生素B6靜脈滴注＋辨證口服中藥＋激光、強(qiáng)脈沖光綜合治療。患者經(jīng)治療后總有效率達(dá)86%。不良反應(yīng)：少數(shù)患者激光或者外用藥物后色素沉著加重，但經(jīng)過其他治療方法或者時間推移有所減輕。Wu等[27]將54例黃褐斑治療組患者用自制中藥口服+氦氖激光療法，有效率為79.6%，且治療組脂質(zhì)過氧化物顯著降低，超氧化物歧化酶顯著升高，治療機(jī)制可能與抗氧化作用有關(guān)，具有較好的臨床治療效果。

5小結(jié)

本病發(fā)病原因和機(jī)理比較復(fù)雜，目前尚未完全明了。在對黃褐斑的治療上采用聯(lián)合療法取得了較滿意的療效，但目前仍缺乏規(guī)范化治療方法及長期隨訪調(diào)查。因此，探索一套更加完善的治療方案對提高療效、縮短療程、降低復(fù)發(fā)率具有重要意義。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Gupta AK，Gover MD，Nouri K，et al.The treatment of melasma: a review of clinical trials[J].J Am Acad Dermatol，2006，55(6):1048-1065.

[2]龐 露，謝漢平，林耀堅(jiān)，等.復(fù)方熊果苷乳膜的制備及療效觀察[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2004，24(8):504.

[3]李士博，王蘭霞，徐麗婷，等.復(fù)方熊果苷霜的制備與臨床應(yīng)用[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2007，27(2):250-251.

[4]Taylor SC，Torok H，Jones T，et al.Efficacy and safety of a new triple-combination agent for the treatment of facial melasma [J].Cutis，2003，72(1):67-72.

[5]周 軼，陳 力.果酸在皮膚科的應(yīng)用[J].中國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志，2009，8(6):389-391.

[6]Javaheri SM，Handa S，Kaur I，et al.Safety and efficacy of glycolicacid facial peel in Indian women with melasma [J].Int J Dermatol，2001，40(5):354-357.

[7]Victor FC，Gelber J，Rao B.Melasma: A Review [J].J Cut Med Surg，2004，8(2):97-103.

[8]Syed T，Aly R，F(xiàn)rancisco S，et al.Management of melasma with 2% analogue of green tea extract in a hydrophilic cream: a placebo-controlled， double-blind study[J].J Am Acad Dermatol，2009，60(3):160.

[9]Park JS，Kim DH，Lee JK，et al.Natural ortho-dihydroxyisoflavone derivatives from aged Korean fermented soybean paste as potent tyrosinase and melani formation inhibitors [J].Bioorg Med Chem Lett，2010，20(3):1162-1164.

[10]Lu HT，Jiang Y，Chen F.Application of high-speed counter-current chromatography to the preparative separation and purification of baicalin from the Chinese medicinal plant scutellaria baicalensis [J].J Chromatogr A，2003，1017(1-2):117-123.

[11]劉之力，涂彩霞，史月君，等.54味中藥乙醇提取物對酪氨酸酶活性抑制作用的研究[J].中國麻風(fēng)皮膚病雜志，2003，19(3):257.

[12]巫文云，魏 紅.谷胱甘肽聯(lián)合維生素C治療黃褐斑的療效觀察[J].中國臨床醫(yī)生，2004，32(8):42-43.

[13]韓秀萍.茶多酚與光子技術(shù)結(jié)合治療黃褐斑的應(yīng)用探索[J].醫(yī)學(xué)信息，2010，23(3):649-650.

[14]汪南玥，陳家旭，吳曉丹.逍遙散防治肝郁脾虛型黃褐斑的實(shí)驗(yàn)研究[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，4(12):867-869.

[15]李 娟，楊 鵬，周 敏，等.Q開關(guān)1 064nm激光治療繼發(fā)性色素沉著臨床觀察[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2010，19(4):547-549.

[16]Wattanakrai P，Mornchan R，Eimpunth S，et al.Low-Fluence Q-Switched Neody mium-Doped Yttrium Aluminum Garnet (1 064 nm) Laser for the treatment of facial melasma in Asians[J].Dermatol Surg，2010，36(1):76-87.

[17]鄧 輝，袁定芬，丁徐安，等.應(yīng)用局灶性光熱作用技術(shù)治療黃褐斑[J].中國激光醫(yī)學(xué)雜志，2009，18(6):379-405.

[18]Li YH，Chen JZ，Wei HC，et al.Efficacy and safety of intense pulsed light in treatment of melasma in Chinese patients[J].Dermatol Surg，2008，34(5):693-700.

[19]Manstein D，Herron GC，Sink RK，et al.Fractional phothermolysis: A new concept for cutaneous remodeling using microscopic patterns of thermal injury [J].J Lasers Surg Med，2004，34(5):426-438.

[20]Tannous ZS，Astne S.Utilizing fractional resurfacing in the treatment of therapy resistant melasma [J].J Cosmet Laser Ther，2005，7(1):39-43.

[21]Goldbery DJ，Berlin AL，Phelps R，et al.Histologic and ultrastructural analysis of melasma after fractional resurfacing[J]. J Laser Surg Med，2008，40(2):134-138.

[22]Zoccali G，Piccolo D，Allegra P，et al.Melasma treated with intense pulsed light[J].AesthPlast Surg， 2010， 34(4):486-493.

[23]尚愛民，徐文閣.復(fù)方維A酸霜聯(lián)合維生素C維生素E治療黃褐斑[J].中華皮膚科雜志，2003，6(12):727.

[24]Feng XJ，F(xiàn)u JY，Liu F，et al.Clinical observation on the combined use of acupuncture and herbal medicine for treatment of cholasma[J].J Tradit Chin Med，2010，30(1):15-17.

[25]Liu CZ，Yao M，Lei B，et al.Clinical random control study on Chinese herbal mask combined finger acupuncture on treating chlosma [J].Chin J Venreol，2008，22(10):638-639.

[26]唐建兵，柳大烈，李 勤，等.黃褐斑的聯(lián)合治療效果評價(jià)[J].廣東醫(yī)學(xué)，2010，31(10):1351-1353.

[27]Wu YH，Li QL，Yang XW.Effects of Chinese herbal medicine combined with He-Ne laser on lipoperoxide and superoxide dismutase in chloasma patients [J].J Tradit Chin，2009，29(3):163-166.

[收稿日期]2010-11-29 [修回日期]2011-01-13

編輯/李陽利