羅格列酮(文迪雅)為何被限制使用?

英國(guó)葛蘭素史克公司旗下暢銷全球的糖尿病口服藥羅格列酮(文迪雅)，目前在國(guó)內(nèi)屬醫(yī)保常用藥物，國(guó)產(chǎn)羅格列酮也有很多廠家生產(chǎn)，臨床效果也都較好。但最近該藥因存在心臟病發(fā)作隱患在歐洲撤市，在美國(guó)市場(chǎng)也限制使用。國(guó)內(nèi)雖然沒有叫停但也引起了許多正在服用該藥的糖尿病患者的廣泛關(guān)注。

羅格列酮到底都有哪些不良反應(yīng)?應(yīng)當(dāng)如何客觀看待這些不良反應(yīng)以及治療作用?不妨聽聽專家觀點(diǎn)。

不良反應(yīng)一:心臟毒性

最近幾年歐洲多項(xiàng)研究表明，羅格列酮會(huì)大幅增加服用者心臟病發(fā)作及卒中的風(fēng)險(xiǎn)，因此羅格列酮遭遇從歐洲退市，美國(guó)食品和藥物管理局也宣布，羅格列酮今后只能用于兩類人群:無(wú)法通過(guò)使用其他藥物控制血糖的2型糖尿病患者以及目前正在使用羅格列酮且效果良好的患者。

與羅格列酮相關(guān)心衰的原因主要是這類藥物引起的水鈉潴留所致的血容量增加，而不是對(duì)心肌的毒性作用。

研究表明，臨床上羅格列酮單用或與磺脲類、二甲雙胍合用，充血性心衰的發(fā)生率很低，與安慰劑接近;羅格列酮與胰島素合用時(shí)，充血性心衰發(fā)生率升高到1%～3%。羅格列酮對(duì)血糖控制的改善有肯定作用，對(duì)某些心血管疾病的危險(xiǎn)因素(血脂、血壓、炎癥標(biāo)志物、內(nèi)皮功能、纖溶狀態(tài)等)有潛在的益處。在我國(guó)的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，羅格列酮治療52周，經(jīng)心臟彩超檢查顯示，心功能與基礎(chǔ)值相比無(wú)顯著差異。一項(xiàng)雙盲研究結(jié)果顯示，2型糖尿病并發(fā)充血性心衰的患者接受為期52周的羅格列酮治療后，心血管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能沒有明顯改變。

在國(guó)內(nèi)盡管該藥應(yīng)用廣泛，但并沒有收到嚴(yán)重心臟不良反應(yīng)的報(bào)告。國(guó)家藥監(jiān)局表示已經(jīng)關(guān)注此事，正在組織專家研究論證是否采取撤出中國(guó)市場(chǎng)的措施。國(guó)內(nèi)專家對(duì)歐洲會(huì)萃性研究報(bào)道本藥心臟毒性的科學(xué)性仍有不同看法。

不良反應(yīng)二:水腫

這是羅格列酮可控制的不良反應(yīng)。羅格列酮單獨(dú)治療及與其他口服降糖藥合用時(shí)，有3%～5%的患者發(fā)生輕到中度周圍性水腫，與胰島素合用時(shí)，水腫發(fā)生率則達(dá)15%。水腫的主要機(jī)制是，本類藥物激活腎集合管的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ，使醛固酮依賴的鈉轉(zhuǎn)運(yùn)通道激活，從而使水鈉重吸收增加，全身水鈉潴留，引起水腫。采取低鈉飲食，必要時(shí)應(yīng)用醛固酮拮抗劑(如螺內(nèi)酯)，可使水腫消退。對(duì)于0.1%的嚴(yán)重水腫患者，則須停用此類藥物，水腫才能消退。

不良反應(yīng)三:體重增加

單用羅格列酮可以出現(xiàn)體重的輕微增加，與磺脲類合用時(shí)體重增加較明顯，但這種體重增加是有一定限度的，到平臺(tái)期后可保持穩(wěn)定，并且呈劑量依賴性。引起體重增加的原因可能是隨著血糖控制的改善，尿糖減少和熱量?jī)?chǔ)留。這種體重的增長(zhǎng)往往還伴隨脂肪分布的改變，即與胰島素抵抗密切相關(guān)的內(nèi)臟脂肪減少而皮下脂肪增加，也就是內(nèi)臟脂肪或皮下脂肪的比例降低?；颊哂盟幒笱鼑蛔儯虼?，患者腰臀比明顯下降。因此，體重增加是胰島素敏感性增加的結(jié)果。

此外，體液潴留也是造成體重增加的另一個(gè)原因。醫(yī)生可通過(guò)消除水腫、與二甲雙胍聯(lián)合治療、建議患者積極運(yùn)動(dòng)等措施控制患者體重增加。

不良反應(yīng)四:對(duì)血液系統(tǒng)的影響

羅格列酮引起血紅蛋白水平下降，血細(xì)胞比容下降，但紅細(xì)胞質(zhì)量無(wú)改變。對(duì)于有任何貧血的2型糖尿病患者，必須在貧血糾正后才能應(yīng)用。

不良反應(yīng)五:可能致骨頭變脆

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，在長(zhǎng)期使用的情況下，羅格列酮可能會(huì)令使用者骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)增加。造成這一結(jié)果的原因是雙方面的，一是增強(qiáng)現(xiàn)有骨質(zhì)的溶解，二是減弱新骨質(zhì)的形成。但研究者同時(shí)提示，因?yàn)榱_格列酮對(duì)控制血糖水平、恢復(fù)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性方面十分有效，所以并不建議全部糖尿病患者都停止使用。但已經(jīng)具有骨質(zhì)疏松以及骨折風(fēng)險(xiǎn)的病人，則應(yīng)該考慮與醫(yī)生商量換用其他降糖藥。用來(lái)抗骨質(zhì)疏松治療的藥物，如膦酸鹽、維生素D和鈣制劑等，可在一定程度上削弱羅格列酮的上述副作用。

不良反應(yīng)六:肝毒性

羅格列酮不會(huì)產(chǎn)生特別的肝臟毒性反應(yīng)，這一點(diǎn)無(wú)論是在中國(guó)還是在全球其他國(guó)家，都已經(jīng)得到了大量臨床試驗(yàn)的證實(shí)。羅格列酮在中國(guó)市場(chǎng)上市前4年的研究，無(wú)1例嚴(yán)重肝臟毒性反應(yīng)的報(bào)告。此外，羅格列酮還可以減輕肝臟脂肪沉積，降低非酒精性肝炎的組織標(biāo)志物。但需要指出的是，對(duì)活動(dòng)性肝病或是轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常上限2.5倍的患者不推薦使用。

不良反應(yīng)七:低血糖和胃腸道不良反應(yīng)

羅格列酮單用時(shí)低血糖和胃腸道不良反應(yīng)少見。在一項(xiàng)涉及4000例患者的雙盲臨床試驗(yàn)中，低血糖和胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率分別是0.6%和2.3%，遠(yuǎn)低于磺脲類(低血糖發(fā)生率5.9%)和二甲雙胍(胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率為15.6%)。此外，羅格列酮與磺脲類或二甲雙胍聯(lián)用時(shí)，在增加患者達(dá)標(biāo)率的同時(shí)，可相應(yīng)減少磺脲類或二甲雙胍的劑量;與磺脲類或二甲雙胍單用至最大劑量相比，其不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。

專家提示:

特殊患者中羅格列酮的用藥優(yōu)勢(shì)

老年糖尿病患者由于神經(jīng)調(diào)節(jié)能力下降，糖原儲(chǔ)備減少，容易出現(xiàn)低血糖現(xiàn)象。和其他口服抗高血糖藥物相比，磺脲類由于低血糖反應(yīng)明顯，在高齡患者中使用的安全性值得關(guān)注。研究結(jié)果表明，羅格列酮的藥代動(dòng)力學(xué)不受年齡的影響，對(duì)于老年患者是安全可靠的，不需要調(diào)整藥物劑量

2型糖尿病患者隨著病程的發(fā)展，其中一部分患者出現(xiàn)腎臟并發(fā)癥，而另一些患者則可能同時(shí)合并其他腎臟疾病。對(duì)于腎功能輕到中度受損的2型糖尿病患者，臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)羅格列酮是安全可靠的，不會(huì)加重腎臟病變的發(fā)展，不需調(diào)整藥物劑量。

對(duì)于非肥胖的糖尿病患者來(lái)說(shuō)，如果伴隨有高血壓、血脂紊亂等以胰島素抵抗為共同病理基礎(chǔ)的心血管危險(xiǎn)因素，羅格列酮被推薦作為一線用藥。也有臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，羅格列酮對(duì)于肥胖和非肥胖的糖尿病患者同樣安全有效。

專家意見:如何服用才安全

2型糖尿病并發(fā)充血性心衰分類Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)的患者，羅格列酮可從小劑量開始，逐漸增加劑量;Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)的患者，不推薦使用。使用過(guò)程中患者體重增加4公斤以上，應(yīng)考慮減量。老年患者合并高血壓者應(yīng)慎用。也有專家指出，對(duì)以下7類患者應(yīng)用羅格列酮時(shí)應(yīng)慎重評(píng)價(jià)和權(quán)衡利弊:有心衰病史、有心梗和左心室肥厚病史、年齡>70歲、糖尿病病程>10年、已有水腫或正在服利尿劑、使用本藥后體重增加3公斤以上、腎功能減退(肌酐>2mg/dl)以及本藥與胰島素合用者。

羅格列酮對(duì)以胰島素抵抗為主要病因的2型糖尿病有良好療效，如果在用藥前嚴(yán)格排除禁忌證，用藥后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)水腫、體重和心衰表現(xiàn)，并及時(shí)正確處理，羅格列酮相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率是很低的，也是可治療的，亦不會(huì)出現(xiàn)不可逆后果。此外，羅格列酮所致水腫呈劑量依賴性，在中國(guó)人的臨床治療中，大多數(shù)應(yīng)用4毫克，水腫發(fā)生率較低。糖尿病患者即要充分應(yīng)用羅格列酮保護(hù)β細(xì)胞，持久控制血糖，改善肥胖型糖尿病患者胰島素抵抗的優(yōu)勢(shì)，又要在治療之前，對(duì)老年冠心病心?；颊?、水腫和心衰患者加以篩選，對(duì)該類患者不宜盲目用藥。當(dāng)充分考慮治療的得益，盡量舍棄治療的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，羅格列酮的安全性還是值得信賴的。

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局提醒醫(yī)生和患者，關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑的心血管風(fēng)險(xiǎn)，在選擇用藥時(shí)進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)/效益分析;建議有缺血性心臟病、心衰或有心衰史的患者及時(shí)咨詢醫(yī)生意見。發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)，按有關(guān)規(guī)定及時(shí)報(bào)告給藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)。