再敗再戰(zhàn)“超級細菌”

“超級細菌”再度引發(fā)關(guān)注，它為何會讓我們的抗生素如此不堪一擊?它又是因為什么而出現(xiàn)的呢?我們將如何重整我們的抗生素?

8月11目，《柳葉刀》刊出的報告指出，一種幾乎對所有抗生素都有耐藥性的“超級細菌”，將可能會把人類重新帶回沒有抗生素治療細菌感染的黑暗年代。來自印度、英國、巴基斯坦和瑞典4國的31名科學(xué)家在這報告上聯(lián)合署名。

發(fā)現(xiàn)“超級細菌”

早在數(shù)年前，“超級細菌”就進入了科學(xué)家的視野(《新知客》2008年1月號封面專題《殺不死的細菌》有過報道)。2007年12月初，一名59歲的印度裔瑞典男子在印度旅行時，因為膿腫在新德里的一家醫(yī)院做手術(shù)，但病情未能改善，1個月后他回到瑞典繼續(xù)治療，2008年3月才病愈出院。研究人員從這男子的尿液中分離出—種抗藥性極強的克雷伯氏菌菌株，通過與已知的備耐藥菌相比較，終在1年后鑒定出這個菌株的抗藥性來源于一個新型的、可以水解抗生素的酶，將它命名為blahDMJc

不久，科學(xué)家們從不同國家的上百名患者身上分離出類似性質(zhì)的細菌。有大腸桿菌、克雷伯氏菌，它們?nèi)紨y帶有一種名叫新德里金屬B一內(nèi)酰胺酶的基因(New Delhimeta Jlo-beta-lactamase.簡稱NM-I)。目前廣泛使用的青霉素和頭孢菌素都屬于B-內(nèi)酰胺類型抗生素，這些藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)上都有B-內(nèi)酰胺環(huán)，這是它們抗菌不可少的官能團。但是在“超級細菌”NDM-l之前，還有臭名昭著的MRSA(耐甲氧西林金黃葡萄球菌)同樣不怕抗生素。甚至在B-內(nèi)酰胺酶家族中，NDM-I也不是第一個，B-內(nèi)酰胺酶目前已經(jīng)是一個包括四大類、幾十個因的大家族，雖然機理不同，但它們都能使B-內(nèi)酰胺酶類型抗生素失效?？顾幮栽诩毦械穆?/p>

最初，只有極少部分細菌能在抗生素的進攻中存活，但這種抵抗力很快在細菌中蔓延，成了普遍現(xiàn)象。

數(shù)十億年時光中，細菌進化出一套獨特的交換遺傳信息的機制，它依賴于一種叫做質(zhì)粒的環(huán)狀DNA來進行DNA的迅速轉(zhuǎn)移。質(zhì)粒是一種小的雙镥NA分子，通常是環(huán)形，它相對于細菌自身的染色體，類似寄生蟲之于人類，是一套獨立運作的系統(tǒng)，有自己的復(fù)制起始區(qū)，能進行獨立自主的復(fù)制和穩(wěn)定的遺傳。質(zhì)粒上通常只有很少的基因(幾十個)，它們對細菌生存不是必需品，從某種意義上說，質(zhì)粒對細菌有些像游戲中的外掛裝備，沒有它游戲也能玩，但有了會更加精彩。耐藥性細菌大部分都擁有一個或若干抗藥性質(zhì)粒，其E攜帶有編碼能夠破壞或者修飾抗生素的酶，例如水解青霉素的酶、乙?；让顾氐拿傅?，相應(yīng)的細菌就具有抗青霉素、抗氯霉素的能力。

這樣的質(zhì)粒有的只攜帶一種抗性基因，有的則能帶上七八個之多。施以大量抗生素之后，帶抗性質(zhì)粒的存活下來，由于質(zhì)粒在細菌之間可以進行水平基因轉(zhuǎn)移，甚至質(zhì)粒上的遺傳成分還可能和細菌染色體之間發(fā)生重組，其基因就被轉(zhuǎn)移到細菌的染色體上，使得抗藥性迅速傳播到整個大腸桿菌菌株中。更嚴(yán)重的是，帶抗藥性的基因還會被轉(zhuǎn)移到致病菌中，例如沙門氏菌，這會引起更大的健康問題。由于質(zhì)粒上可以攜帶對多種藥物的抗性基因，即使受感染病人只是用一種藥物治療，某一細菌便可因此對幾種抗生素同時產(chǎn)生耐藥性。多重耐藥性的超級細菌就是這樣隨著抗藥性質(zhì)粒的迅速流轉(zhuǎn)而產(chǎn)生。

除了擁有抗藥性質(zhì)粒，在抗生素造成的選擇壓力下，細菌本身也會通過基因變異，進化出抵抗藥物的能力。突變菌株雖然能被人類的免疫系統(tǒng)殺滅，但當(dāng)病人廣泛地使用了抗生素治療，抗藥性的突變株存活并旺盛生長，最終成為主流。

細菌的多重抵抗策略

對于抵抗藥物，細菌最基本的策略是阻止進入。一些革蘭氏陰性菌通過改變與青霉素結(jié)合的受體蛋白，使青霉素不能進入細菌，從而對青霉素產(chǎn)生抗性。如果抗生素已經(jīng)進^細胞膜內(nèi)，細菌的第二招是把藥物趕出去。許多細菌的細胞膜E進化出一套類似抽水泵的轉(zhuǎn)運蛋白系統(tǒng)，能將已經(jīng)進入細胞的藥物排出，由于泵是相對非特異性的，因此可以把不同種的藥物都排除出去，從而產(chǎn)生廣泛耐藥性。

細菌還會通過改變抗生素特定的作用位點，或是改變新陳代謝途徑來抵抗藥物作用。例如紅霉素通過結(jié)合核糖體亞基阻止蛋白質(zhì)合成，達到殺菌的效果，細菌就通過突變改變核糖體亞基的形狀，使紅霉素結(jié)合能力下降，從而失去藥效。又如磺胺類藥物的原理是與對氨基苯甲酸競爭，從而抑制細菌需要的葉酸進行合成，但有的細菌會更換一條合成路徑，甚至直接取用環(huán)境中的葉酸，使得藥物失效。

極其嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題

細菌對藥物產(chǎn)生抗性是極嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。20世紀(jì)40年代末，葡萄球菌屬幾乎所有菌株都對青霉素敏感，而如今，醫(yī)院里發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)菌株都是抗青霉素的，甚至有些只能用萬古霉素治療。近幾年還有病例報告，指出對萬古霉素有中度抗藥性的金黃色葡萄球菌的存在。如果金黃色葡萄球菌對萬古霉素表現(xiàn)出完全抗藥性，并傳播開來，以目前的醫(yī)藥水平將變得不可治療!

類似的情況在淋病奈瑟氏球菌中也有發(fā)生，這種球菌是淋病的病原體，早在1938年人們就用磺胺成功治療了淋病，但在5年內(nèi)，大多數(shù)菌株產(chǎn)生了抗藥性，醫(yī)生們轉(zhuǎn)而使用青霉素，不到20年。又出現(xiàn)了一個對青霉素抗藥的菌株，隨后便一直在全世界范圍內(nèi)傳播。

人們卻習(xí)慣了通過大量使用抗生素來對抗細菌。比如未經(jīng)培養(yǎng)和明確瘸原體，就開出抗生素處方，隨意將廣譜的抗生素代替窄譜抗生素，又或是病人隨意停止抗生素療程……這使得醫(yī)院感染的病原體一直隨著抗生素的變化而變化。

而在動物飼料中大量添加抗生素是增加藥物抗性的另—個突出原因。這樣做在一定時期能夠有效控制過度擁擠的動物群體中細菌感染的發(fā)生，提高生長效率和速度，但大量增加了動物腸道內(nèi)抗藥性細菌的數(shù)目，它們遲早會傳遞到人類群體當(dāng)中。1983年在美國有十幾人因吃漢堡感染上紐波特沙門氏菌的一種多重耐藥性菌株，便是由于食用了為促進生長添加了金霉素飼料喂養(yǎng)的牛肉。

抗生素的防守反擊

在傳統(tǒng)的抗生素研發(fā)中，其思路大多是去抑制細菌蛋白質(zhì)的合成，或者阻斷其細胞壁合成。也有人另辟蹊徑:找到細菌從未見過的新型抗生素。絕大多數(shù)臨床使用的抗生素都來源于土壤微生物，特別是來自放線菌?，F(xiàn)在，探索的目光逐漸轉(zhuǎn)向了古菌、海洋微生物、植物等，它們的生命歷程同樣需要抵御細菌感染。例如被稱為Goniodomin A的大環(huán)內(nèi)酯抗菌劑，來源于屋甲藻屬，在體外實驗中表現(xiàn)出很強的抗真菌活性。

還有其他的路線。正在臨床試驗階段的新藥Pilicide能夠阻斷細菌粘附到細胞表面。以徹底阻斷細菌的感染。對那些阻止抗生素進入的細胞，有公司正在開發(fā)陽離子型肽類增強劑，它們通過取代膜上的鎂離子而裂解細菌膜，使抗生素得以迅速地穿透而發(fā)揮作用。還有公司正在開發(fā)與抗生素同時使用的排出泵抑制劑，希望能阻止抗生素被排出來。還有些藥物，例如Azithromycin。試圖通過阻斷細菌間物質(zhì)和信息的交流，讓它們成為一個個孤立的島，無法集團作戰(zhàn)，甚至轉(zhuǎn)變?yōu)閷θ梭w無害的細菌。

家庭怎樣規(guī)范使用抗生素?

雖然有不少新型藥物都在研發(fā)當(dāng)中，但它們上市還需要通過漫長的臨床實驗，對我們每一個人而言，規(guī)范使用抗生素是最及時有效的措施。

選擇正確的藥物

“抗生素”只是一個籠統(tǒng)的稱呼，根據(jù)對細菌的不同作用可分成殺菌劑和抑菌劑，分別是“殺死”與“抑制”的作用。例如青霉素和其他許多藥物只是影響生長和分裂活躍的細菌，如果碰上細胞處于休眠期的細菌，青霉素便無法發(fā)揮功能。有時候即使正在生長的病原體也可能對某一種特定的藥物不敏感，青霉素能抑制細菌細胞壁的合成，而對缺乏細胞壁的支原體卻是有心無力。究竟感染了什么細菌病原體，并不是憑眼睛憑癥狀可以判斷的，如果懷疑是細菌感染的疾病，需要去醫(yī)院做必要的檢測，以確定哪種藥物最有效，并盡量選擇窄譜(針對性強)的抗生素。

確保藥物能夠達到感染部位

在這里，給藥方式很重要。你打過青霉素針，可能是肌肉注射或者靜脈滴注，但一定沒吃過青霉素藥片，這是因為青霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)在胃酸內(nèi)相對不穩(wěn)定，因此不適合口服。再比如新霉素。需要局部使用在皮膚有傷口的部位，因為這種情況下，即使用口服或者注射的方式給藥，血凝塊或者壞死組織很可能會將含有新霉素的體液屏蔽在感染部位之外。抗生素有多種給藥方式，有吃的，有注射的，應(yīng)聽從醫(yī)囑選擇用藥方式。

保證用藥的劑量

抗生素對細菌的有效性依賴于濃度，用藥的量必須大于病原體的MIc值(藥物阻止某一特定病原體生長的最低濃度)。體內(nèi)藥物所能夠達到的濃度有賴于給藥的數(shù)量、途徑、攝入速度等很多因素，所以某些抗生素藥物需要每次一片一天三次，甚至四次五次，或者一天注射兩次，如果藥物能夠在吸收的長時間內(nèi)緩慢排泄，則能維持更長時間的高濃度，才更有殺菌抑菌的意義。所以千萬別偷懶，把一天的藥一次吃完，或者吃一次忘兩次。

不可擅自停藥

在未完成療程的情況下自行結(jié)束抗生素治療，隨之出現(xiàn)的就是危險的副作用，比如再度感染以及抗藥性菌株的產(chǎn)生。因為抗生素破壞了通常與抗藥性菌株競爭的正常敏感細菌。便會導(dǎo)致再度感染的抗藥性紐菌的出現(xiàn)。