銀杏葉制劑臨床應(yīng)用回顧與評(píng)價(jià)

中圖分類(lèi)號(hào):R97 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章編號(hào):1006-1533(2010)08-0344-03

銀杏葉為銀杏科銀杏屬(Ginkgo bilobaL，)植物的葉部，主要化學(xué)成分為黃酮類(lèi)和萜類(lèi)化合物，具有重要的藥用價(jià)值和市場(chǎng)價(jià)值，因此國(guó)內(nèi)不少制藥企業(yè)開(kāi)發(fā)了許多銀杏葉產(chǎn)品。但由于不同產(chǎn)地的銀杏葉中黃酮類(lèi)、萜類(lèi)組分差異顯著，加上一些銀杏葉產(chǎn)品的浸膏質(zhì)量不穩(wěn)定、有農(nóng)藥殘留等因素，所以制劑的質(zhì)量不一。上海信誼百路達(dá)藥業(yè)有限公司從種植、提取到制劑實(shí)行一體化生產(chǎn)，保證了制劑質(zhì)量的一致性、穩(wěn)定性和可控性，并申請(qǐng)了多項(xiàng)成果與專(zhuān)利技術(shù)。該公司生產(chǎn)的銀杏葉膠囊及片劑(商品名:百路達(dá))中黃酮醇苷和萜類(lèi)內(nèi)酯含量都達(dá)到或超過(guò)了歐洲和中國(guó)藥典規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，臨床應(yīng)用十幾年來(lái)，取得了一定的臨床療效。本文就已發(fā)表的有關(guān)百路達(dá)銀杏葉產(chǎn)品臨床應(yīng)用的文獻(xiàn)進(jìn)行回顧總結(jié)，以便為今后的合理應(yīng)用和準(zhǔn)確確定其適應(yīng)證提供參考。

1 心血管疾病

1.1 冠心病心絞痛

硝酸酯類(lèi)藥物是能迅速緩解各類(lèi)心絞痛的經(jīng)典藥物，但血管可對(duì)藥物產(chǎn)生耐受性，使其長(zhǎng)期應(yīng)用受到限制。黃雄偉等比較了5-單硝酸異山梨醇酯緩釋劑單用和聯(lián)用百路達(dá)膠囊治療冠心病心絞痛的療效:將100例確診為冠心病心絞痛的患者，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各50例。治療組口服5-單硝酸異山梨醇酯50mg，qd，同時(shí)口服百路達(dá)膠囊1粒，tid，療程4個(gè)月;對(duì)照組單用5-單硝酸異山梨醇酯，用法、療程與治療組相同。結(jié)果表明，治療組總有效率(95.6%)高于對(duì)照組(85.1%)，心絞痛及胸悶癥狀的發(fā)作次數(shù)較對(duì)照組少，心電圖ST段和T波改善較對(duì)照組明顯。由此認(rèn)為，百路達(dá)膠囊可明顯增強(qiáng)5-單硝酸異山梨醇酯對(duì)冠心病心絞痛的療效，原因可能與銀杏葉中有效成分清除自由基和抗脂質(zhì)過(guò)氧化的作用有關(guān)。

另外，楊煥斌也通過(guò)隨機(jī)對(duì)照的方法研究了百路達(dá)膠囊用于冠心病心絞痛的療效。將120例冠心病心絞痛患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各60例。治療組口服百路達(dá)膠囊，每次1粒，tid，30d為一療程;對(duì)照組口服單硝酸異山梨酯，每次1片，tid，30d為一療程。密切觀察兩組患者的臨床癥狀、心電圖和實(shí)驗(yàn)室檢查值等。結(jié)果顯示，治療組總有效率和心電圖缺血性ST-T改善率(95%，70%)均優(yōu)于對(duì)照組(60%，45%)，P<0.05;治療組的血液流變學(xué)指標(biāo)和血脂均有所改善，且未產(chǎn)生明顯的毒副作用。說(shuō)明百路達(dá)膠囊用于治療冠心病心絞痛療效優(yōu)于單硝酸異山梨酯。

1.2 冠心病高同型半胱氨酸血癥

動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病是一個(gè)復(fù)雜過(guò)程，起始于動(dòng)脈內(nèi)皮功能異常，高同型半胱氨酸血癥為其觸發(fā)因素。大量基礎(chǔ)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，高同型半胱氨酸血癥可能通過(guò)內(nèi)皮損傷和內(nèi)皮功能異常，破壞機(jī)體凝血和纖溶的平衡，使機(jī)體處于血栓前狀態(tài)，從而增加心血管疾病發(fā)病的危險(xiǎn)性。頊志兵等研究了銀杏葉提取物對(duì)高同型半胱氨酸血癥患者血小板、內(nèi)皮功能的干預(yù)作用。研究者將65例冠心病高同型半胱氨酸血癥患者隨機(jī)分為葉酸組(33例)和百路達(dá)組(32例)。用藥前后測(cè)定血清同型半胱氨酸及血漿中血管性血友病因子(vWF)、P-選擇素(Ps)、血栓素B₂(TXB₂)、6-酮-前列腺素F1a(6-keto-PGFl，a)的水平。結(jié)果表明，用藥后兩組血漿vWF、Ps、TXB₂水平均較用藥前有所降低(P<0.05)，兩組血漿6-keto-PGFla水平升高(P<0.05)。提示百路達(dá)膠囊可通過(guò)改善TXBM₂6-keto-PGFl失衡和血管內(nèi)皮功能，降低血漿Ps、vWF水平等，減緩高同型半胱氨酸患者的動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成。

1.3 原發(fā)性高血壓

胡燕紅采用自身對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)方法，觀察百路達(dá)銀杏葉片治療輕、中度高血壓的臨床療效及對(duì)血脂、血糖及肝、腎功能和血電解質(zhì)的影響。90例I、Ⅱ期原發(fā)性高血壓患者。給予百路達(dá)銀杏葉片1片/次，tid療程6wk，定期測(cè)血壓并進(jìn)行相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查。結(jié)果表明，總有效率為86.67%，有效者用藥第2周血壓即開(kāi)始下降，平均降幅為(3.17+1.15)kPd(2.10±0.86)kPa，頭疼、頭暈、顏面潮紅、胸悶心悸、失眠等癥狀均有不同程度的減輕，實(shí)驗(yàn)室檢查表明，血總膽固醇及甘油三酯極顯著下降(P<0.01)，高密度脂蛋白極顯著升高(P<0.01)，其余實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化無(wú)顯著臨床意義。這表明百路達(dá)銀杏葉片用于輕、中度原發(fā)性高血壓的治療，可減輕或緩解各種癥狀，并可降低膽固醇、甘油三酯，升高高密度脂蛋白，尤其適合于伴有高脂血癥的輕、中度高血壓患者。

2 神經(jīng)系統(tǒng)疾病

2.1 急性腦梗死

藥理研究表明，銀杏葉中的銀杏黃酮和銀杳內(nèi)酯能有效清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化作用，抑制低密度脂蛋白被氧化修飾，保護(hù)細(xì)胞膜，防止腦細(xì)胞和腦功能受到損害。另外。它所含的天然血小板活化因子(PAF)受體拮抗劑，可抑制血小板凝聚而防止血栓形成，有利于腦梗死的治療。陳衛(wèi)元等以隨機(jī)對(duì)照的方法考察了百路達(dá)銀杏葉膠囊治療急性腦梗死的療效。治療組30例給予百路達(dá)膠囊1粒，tid，15d為一療程;對(duì)照組30例給予復(fù)方丹參注射液16 mL加低分子右旋糖酐500 mL每天1次靜滴，療程15 d。結(jié)果顯示，治療組總有效率(93.3%)明顯優(yōu)于對(duì)照組(83.3%)，且治療組血液黏度下降優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，血脂含量也有所下降。這表明百路達(dá)膠囊用于急性腦梗死的治療具有一定的療效。

2.2 血管性癡呆

血管性癡呆是老年人癡呆的重要原因之一，缺乏特異性強(qiáng)而有效的治療藥物?？紤]到銀杏葉提取物的藥理作用，趙沂敏等應(yīng)用百路達(dá)膠囊治療血管陸癡呆患者，取得較好療效。研究者將診斷為血管性癡呆的患者90例隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各45例。治療組治療方法為口服銀杏葉膠囊2粒，每天3次，6wk為一療程，共24wk(4個(gè)療程);對(duì)照組口服吡拉西坦0.8 g，每天3次，共24wk，治療前后用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)和日常生活能力量表(ADL)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)分。結(jié)果顯示，治療組患者治療后的MMSE評(píng)分較治療前明顯升高(P<0.05)，ADL評(píng)分較治療前明顯降低(P<0.05)，而對(duì)照組均沒(méi)有顯著變化。提示百路達(dá)膠囊用于治療血管性癡呆能顯示出一定的有效性。

3 肺間質(zhì)纖維化

肺間質(zhì)纖維化是多種彌漫性肺間質(zhì)疾病的最終轉(zhuǎn)歸，終末期通常導(dǎo)致心肺功能衰竭而死亡。由于本病的發(fā)病機(jī)制不明，單純西藥治療效果不佳，不少學(xué)者嘗試用中藥治療，其中不乏選用銀杏葉提取物者。何明等用隨機(jī)對(duì)照法考察了百路達(dá)膠囊治療肺間質(zhì)纖維化的療效。45例肺間質(zhì)纖維化患者隨機(jī)分為兩組，治療組(30例)用百路達(dá)膠囊1粒，每天3次口服;對(duì)照組(15例)用強(qiáng)的松30 mg，每天1次口服。兩組療程均為3個(gè)月。比較臨床癥狀、肺功能、動(dòng)脈氧分壓、CT等指標(biāo)的變化。結(jié)果表明，治療組和對(duì)照組的總療效比較差異無(wú)顯著性，但兩組，臨床癥狀、肺功能和動(dòng)脈氧分壓治療后較治療前均明顯改善(P<0.05)，IL-6、IL-8和丁NF-a治療后比治療前也顯著下降(P<0.05)。需指出的是，治療組治療期間肺部再感染次數(shù)明顯少于對(duì)照組(P<0.05)。其結(jié)果表明，銀杏葉提取物有調(diào)節(jié)患者免疫細(xì)胞因子、治療肺間質(zhì)纖維化的作用，其機(jī)理可能與降低調(diào)節(jié)致肺間質(zhì)纖維化的細(xì)胞因子有關(guān)。另外，該文作者還考察了銀杏葉提取物治療SARS后肺間質(zhì)纖維化的療效與機(jī)理。他們將32例SARS后出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化的患者分為治療組(22例)和對(duì)照組(10例)，治療組給予百路達(dá)膠囊1粒，每天3次;對(duì)照組口服強(qiáng)的松，每天30 mg，療程3個(gè)月。結(jié)果表明，治療組總有效率為86.36%，對(duì)照組總有效率為80%，兩組治療后均有改善癥狀，提高肺彌散功能和血氧飽和度，促進(jìn)影像學(xué)吸收，降低IL-8、IL-6、TNF-a(的作用;銀杏葉提取物治療組治療后較治療前IL-8、IL-6和7NF-a均有明顯下降，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，肺再感染次數(shù)明顯低于對(duì)照組，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異。研究者認(rèn)為，銀杏葉提取物治療SARS后肺間質(zhì)纖維化的機(jī)理不同于激素抑制免疫，而前者主要是通過(guò)對(duì)患者免疫細(xì)胞因子調(diào)節(jié)起作用。

4 其他系統(tǒng)疾病

4.1 糖尿病

糖尿病患者的脂代謝異常、蛋白非酶糖化、氧化反應(yīng)和血液流變學(xué)異常等與糖尿病慢性血管并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)。為此，陳靜等考察了銀杏葉制劑對(duì)糖尿病患者血脂質(zhì)、脂蛋白、過(guò)氧化脂質(zhì)的影響。糖尿病患者35例，隨機(jī)分為治療組(18例)和對(duì)照組(17例)，治療組給予百路達(dá)片，每次2片，tid，對(duì)照組不用藥，20d后檢測(cè)相應(yīng)指標(biāo)。結(jié)果顯示，治療組和對(duì)照組空腹血糖平均值分別下降30.17%和28.91%;患者總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白呈下降趨勢(shì)，高密度脂蛋白呈上升趨勢(shì)，但統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不顯著。研究者認(rèn)為，糖尿病患者使用銀杏葉制劑治療對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的防治具有一定的應(yīng)用價(jià)值，但其病例太少，故尚不能充分證實(shí)銀杏葉制劑降血糖的臨床療效。

4.2 腎病綜合征高凝狀態(tài)

腎病綜合征的高凝狀態(tài)可引起腦梗死、心肌梗死、下肢靜脈血栓等，這也是腎病綜合征患者需要抗凝治療的原因。劉永梅等觀察了銀杏葉制劑對(duì)腎病綜合征患者血脂血黏度的影響。35例腎病綜合征患者在應(yīng)用激素及免疫抑制劑治療的同時(shí)，給予百路達(dá)片，一次2片，tid療程1個(gè)月。結(jié)果顯示，治療后患者的血清總膽固醇、甘油三酯的平均值較治療前均明顯降低，高密度脂蛋白均值顯著增高;治療后患者的血黏度指標(biāo)包括紅細(xì)胞壓積、血纖維蛋白原、血漿黏度、血小板聚集率等較治療前均有極顯著降低(P<0.01);24h尿蛋白和內(nèi)生肌酐清除率治療后也有極顯著降幅(P<0.01)。說(shuō)明百路達(dá)銀杏葉制劑可有效降低血黏度并改變體內(nèi)脂質(zhì)含量，改善微循環(huán)，對(duì)于腎病綜合征患者的腎功能有一定程度的保護(hù)作用。

4.3 抗精神病藥所致的心電圖異常

抗精神病藥經(jīng)常導(dǎo)致患者出現(xiàn)心電圖方面的改變，主要表現(xiàn)是ST段的變化，包括T波增寬、扁平或倒置、ST段壓低、Q-T延長(zhǎng)等，少數(shù)患者還會(huì)出現(xiàn)心律改變或傳導(dǎo)阻滯。對(duì)于此種情況，臨床上主要是采取調(diào)整用藥劑量或服用B-受體阻滯劑及丹參等措施，但效果不是很理想。韓鶴松等采用自身對(duì)照方法考察了百路達(dá)膠囊用于抗精神病藥所致心電圖異常的療效。30例精神分裂癥患者，治療前先進(jìn)行心電圖檢查，治療后每4 Wk復(fù)查一次心電圖，給予百路達(dá)膠囊1粒，每天3次，共觀察12Wk。結(jié)果顯示，經(jīng)百路達(dá)膠囊治療4wk后，有1/5以上的患者心電圖恢復(fù)至正常，總有效率達(dá)到44.67%，以后逐漸提高，至第8周時(shí)總有效率達(dá)到70%以上，第12周結(jié)束時(shí)80%患者心電圖有了不同程度的改善，且整個(gè)治療過(guò)程中，未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。但該研究未設(shè)立空白對(duì)照，用此資料并不能充分肯定百路達(dá)銀杏葉膠囊對(duì)于抗精神病藥導(dǎo)致的心電圖改變的改善作用。

5 結(jié)語(yǔ)

基于臨床驗(yàn)證的結(jié)果，目前國(guó)內(nèi)銀杏葉制劑藥品說(shuō)明書(shū)中表述的適應(yīng)證為冠心病穩(wěn)定性心絞痛和腦梗死，因此臨床上應(yīng)掌握這些適應(yīng)證。確實(shí)有不少的臨床應(yīng)用實(shí)踐表明，百路達(dá)銀杏葉制劑除應(yīng)用于冠心病心絞痛、腦梗死有確切療效外，也用于肺間質(zhì)纖維化、原發(fā)性高血壓、血管陸癡呆和腎病綜合征高凝狀態(tài)等疾病的治療，并能取得一定的療效。然而有關(guān)的病例數(shù)有限，且部分報(bào)道所述的觀察時(shí)間短，缺乏多中心隨機(jī)雙盲的研究資料，并非為循證醫(yī)學(xué)的結(jié)論。就像某些中藥的臨床報(bào)道曾稱(chēng)治療某種疾病有效，但經(jīng)嚴(yán)格的多中心隨機(jī)雙盲的研究卻得出相反結(jié)果那樣，對(duì)于銀杏葉制劑藥品說(shuō)明書(shū)中未述的有關(guān)適應(yīng)證，尚需作進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證?？傊?，應(yīng)根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的要求慎重確定銀杏葉制劑的臨床適應(yīng)證。隨著對(duì)銀杏葉成分及其藥理作用、臨床應(yīng)用研究的深入，可預(yù)計(jì)，銀杏葉制劑的臨床應(yīng)用范圍定會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大。