長期大量飲酒導(dǎo)致胰島素抵抗

　　糖尿病已成為嚴重危害人類健康的疾病之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)計。到2025年全球糖尿病患者將達3億左右，中國也將有4000～6000萬糖尿病患者。環(huán)境因素尤其飲食方式和結(jié)構(gòu)的改變是導(dǎo)致目前2型糖尿病患病暴發(fā)性流行的重要原因。高脂飲食和過量飲酒是當前不良飲食習(xí)慣的顯著特征。其中高脂飲食在糖尿病發(fā)生發(fā)展中的地位和作用已經(jīng)明確，而飲酒和2型糖尿病的關(guān)系則缺乏系統(tǒng)的研究論證。對于我國這樣一個飲酒大國來說，探討飲酒與2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。進而尋求相應(yīng)的臨床干預(yù)措施對于目前控制糖尿病高發(fā)無疑具有重要意義。
　　山東省立醫(yī)院趙家軍教授、高聆教授及其帶領(lǐng)的課題組自2000年開始致力于探討飲酒與糖尿病的關(guān)系。課題組前期基礎(chǔ)研究已經(jīng)證實，長期飲酒一方面可誘發(fā)包括骨骼肌、脂肪、肝臟在內(nèi)的多種胰島素靶器官胰島素抵抗：另一方面還可直接損害胰島β細胞胰島素合成和釋放能力。在此基礎(chǔ)上，課題組今年開展的一項大型流行病調(diào)查也顯示。長期飲酒人群胰島素敏感性顯著降低，糖耐量異常發(fā)病率顯著增高。充分論證了飲酒是2型糖尿病的重要致病因素。上述研究結(jié)論先后在酒精研究領(lǐng)域以及糖尿病研究領(lǐng)域權(quán)威學(xué)術(shù)雜志發(fā)表，在國際專業(yè)性學(xué)術(shù)會議上多次介紹，得到了國內(nèi)外同行的廣泛關(guān)注和高度評價，目前被國外同行引用已超過100次。并于2009年獲山東省自然科學(xué)一等獎。多次得到歐洲糖尿病學(xué)會的TRAVEL GRANTS。
　　2010年3月，《中國藥理學(xué)報》(Acta PharmacologicaSinica)發(fā)表了山東省立醫(yī)院內(nèi)分泌科趙家軍、高聆、馮麗等醫(yī)師的最新發(fā)現(xiàn)：長期飲酒可通過AMP活化的蛋白激酶(AMPK)信號通路抑制脂肪細胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(GLUT4)的表達。GLUT4是外周組織攝取利用葡萄糖的關(guān)鍵分子，脂肪組織GLUT4的水平是調(diào)節(jié)機體胰島素敏感性的重要因素。這一發(fā)現(xiàn)不僅明確了飲酒誘導(dǎo)外周胰島素抵抗的作用環(huán)節(jié)，同時也為臨床干預(yù)飲酒相關(guān)的胰島素抵抗提供了重要的保護策略。
　　該項研究首先通過體外細胞培養(yǎng)、激動劑、阻斷劑的方法證實大鼠和人類成熟脂肪細胞中GLUT4的表達受到AMPK的正向調(diào)節(jié)。然后明確了AMPK信號通路受抑是飲酒抑制GLUT4表達降低的重要原因。為了明確上述指標變化是酒精的直接作用還是繼發(fā)作用，趙教授等又進行了體外細胞培養(yǎng)。結(jié)果與體內(nèi)試驗完全一致，說明酒精可以直接通過抑制脂肪組織中AMPK的活化降低GLUT4的表達，減少脂肪組織葡萄糖的攝取利用，導(dǎo)致胰島素抵抗。這一發(fā)現(xiàn)為臨床應(yīng)用AMPK激活劑干預(yù)飲酒相關(guān)的胰島素抵抗提供了重要的理論基礎(chǔ)。該研究設(shè)計合理、論證充分。動物飼養(yǎng)時間22周，能夠更好的模擬酒精的長期效應(yīng)：從體內(nèi)、體外兩個層面。利用大鼠和人類兩種成熟脂肪細胞對酒精的上述作用機制進行反復(fù)論證。結(jié)果可信度高。
　　談到這個新發(fā)現(xiàn)的臨床意義時，趙教授、高教授謙虛而謹慎地表示，此次發(fā)表的研究成果主要意義在于為臨床預(yù)防飲酒相關(guān)的糖尿病提供了一種可能的干預(yù)手段，即采用AMPK激活策略。目前，臨床可行的激活體內(nèi)AMPK的方法主要有兩種，第一種是長期有氧運動。第二種是服用二甲雙胍。目前的研究尚在基礎(chǔ)研究層面，運動和二甲雙胍對飲酒相關(guān)的糖尿病的保護效應(yīng)還需要更多的臨床證據(jù)支持，我們還有許多工作要