慢性肝病骨代謝變化的臨床研究

張思偉 游玉梅 王毅明

慢性肝病(chronic liver disease,CLD)是指各種原因所導(dǎo)致的肝臟慢性損害,包括各種肝炎、肝硬化、酒精性肝病和藥物性肝損害等。CLD常引起全身多系統(tǒng)損害,同時(shí)也可引起骨代謝異常,導(dǎo)致肝性骨病(hepatic bone disease,HBD)發(fā)生。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn),骨質(zhì)疏松是CLD患者中最為常見(jiàn)的并發(fā)癥之一[1,2],常常導(dǎo)致患者骨量減少、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加,最終影響患者的生存質(zhì)量[3]。本研究應(yīng)用雙能X線骨密度儀對(duì)52例慢性肝病患者進(jìn)行骨密度分析,同時(shí)測(cè)定其骨生化指標(biāo),以觀察CLD患者骨代謝變化的臨床特點(diǎn)。

1 材料和方法

1.1 一般資料 ①慢性肝病組:慢性肝病患者52例,男32例,女20例,年齡 18～65歲,平均52歲;其中病毒性肝炎 15例,乙肝后肝硬化23例,非酒精性脂肪性肝病10例,原發(fā)性膽汁性肝硬化4例,每位患者均經(jīng)生化、血清學(xué)指標(biāo)及病理檢查確診,病程2～15年,平均 3年;并應(yīng)用Child-Pugh分級(jí):A級(jí)12例,B級(jí)30例,C級(jí)10例。②對(duì)照組:健康體檢正常者52例,男33例,女19例,年齡 19～ 64歲,平均53歲。對(duì)照組與慢性肝病組在年齡、性別組成、身高、體重及體重指數(shù)上無(wú)顯著差異。

兩組對(duì)象均通過(guò)體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查排除可能影響骨和鈣代謝的其他疾病,如腎疾病、糖尿病、甲狀腺功能減退、原發(fā)性胃腸道疾病等,且均未接受可能影響骨和鈣代謝的治療,在廣州居住3年以上。

1.2 儀器和方法

1.2.1 骨密度測(cè)定方法 采用法國(guó)DMS公司生產(chǎn)的CHALLENGER雙能 X線骨密度儀(dual energy X-ray absorptiometry,DXA),分析軟件為807.4版本。分別測(cè)量受試者仰臥前后位腰椎(感興趣區(qū)為L(zhǎng)2～4椎體)、左髖部(感興趣區(qū)為股骨頸、Wards和大粗隆區(qū))骨密度(BMD)。腰椎BMD的計(jì)算取L2～4椎體的平均值。鑒于髖部Wards區(qū)主要是松質(zhì)骨,隨年齡變化大,其精密度誤差大,因此,左髖部 BMD的取值僅選取股骨頸和大粗隆區(qū)BMD值做統(tǒng)計(jì)分析。所有測(cè)量均由經(jīng)過(guò)規(guī)范培訓(xùn)的專人操作,排除測(cè)定時(shí)人工誤差、測(cè)量中體位變動(dòng)、明顯的脊柱畸形問(wèn)題。在測(cè)量前定期用標(biāo)準(zhǔn)骨模型校準(zhǔn)機(jī)器,使儀器變異系數(shù)＜1%。

1.2.2 骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照WHO推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4],受試者BM D低于本地區(qū)同性別峰值BMD平均值的2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(即T-score≤-2.5)診斷為骨質(zhì)疏松;-2.5＜T-score≤-1.0為骨量減少;T-score＞-1.0為正常。

1.3 骨代謝生化指標(biāo)檢測(cè)方法 采用美國(guó)Metra Biosystem公司生產(chǎn)的試劑盒測(cè)定血清骨特異性堿性磷酸酶(BALP)、骨鈣素(BGP)、25(OH)D3、甲狀旁腺激素(PTH)和測(cè)定尿脫氧吡啶啉(DPD)。為避免受尿濃度變化的影響,DPD測(cè)定結(jié)果均用尿肌酐(uCr)校正。

2 結(jié)果

2.1 各組間BMD比較 慢性肝病組的腰椎及股骨頸區(qū)BMD值較對(duì)照組低(P＜0.05;表1;圖 1,2);Child-Pugh C級(jí)患者腰椎及股骨頸BMD值較 A級(jí)和B級(jí)有明顯降低趨勢(shì)(P＜0.01)。但是,各組間的大粗隆區(qū)BMD值和Child-Pugh A級(jí)患者腰椎及股骨頸BMD值與對(duì)照組間無(wú)差別(P＞0.05)。

表1 不同組間各部位的骨密度測(cè)定結(jié)果

2.2 CLD組與對(duì)照組骨質(zhì)疏松情況的比較 根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn),CLD組有26例(50%)患有骨質(zhì)疏松,15例(29%)患有骨量減少;對(duì)照組 4例(8%)患有骨質(zhì)疏松,骨量減少10例(19%)。兩組骨質(zhì)疏松的發(fā)生率有顯著性差異(P＜0.001)。

2.3 各組間骨代謝指標(biāo)結(jié)果的比較 慢性肝病組的血鈣、BGP和25(OH)D3水平較對(duì)照組明顯降低(P＜0.01;表2),Child-Pugh C級(jí)患者血鈣、BGP和 25(OH)D3水平較A級(jí)和 B級(jí)有明顯降低趨勢(shì)(P＜0.05),其中與A級(jí)差異極顯著(P＜0.01);慢性肝病組的BALP、PTH和DPD/Cr水平高于對(duì)照組(P＜0.05),C級(jí)高于A級(jí)和B級(jí)患者(P＜0.05)。慢性肝病組及對(duì)照組的血磷水平差異無(wú)顯著性(P＞0.05)。

圖1 腰椎BMD測(cè)量結(jié)果。左上為腰椎掃描圖,感興趣區(qū)為L(zhǎng)2～4椎體;右上為腰椎T-score曲線圖,藍(lán)色區(qū)域代表正常,紅色區(qū)域代表骨質(zhì)疏松;下方表格為各椎體測(cè)量數(shù)值。

圖2 左髖部BMD測(cè)量結(jié)果。左上為髖部掃描圖,感興趣區(qū)為股骨頸、Wards和大粗隆;右上為髖部股骨頸 T-score曲線圖,藍(lán)色區(qū)域代表正常,紅色區(qū)域代表骨質(zhì)疏松;下方表格為各興趣區(qū)測(cè)量數(shù)值

表2 不同組間骨代謝指標(biāo)測(cè)定結(jié)果

2.4 各項(xiàng)骨生化指標(biāo)與骨密度之間的相關(guān)性分析 所有研究對(duì)象中,各骨代謝生化指標(biāo)間,PT H和骨形成指標(biāo) BGP、BALP及骨吸收指標(biāo)DPD與各部位BMD之間均呈負(fù)相關(guān)(表3),而25(OH)D3與腰椎BMD、股骨頸BMD及大粗隆BMD之間均有較好的正相關(guān)性。其他指標(biāo)與各部位BMD均無(wú)相關(guān)性。

表3 各項(xiàng)骨生化指標(biāo)與骨密度之間的相關(guān)性分析(r值)

3 討論

3.1 慢性肝病與骨質(zhì)疏松發(fā)生的關(guān)系 CLD是多因素引起的,涉及全身多個(gè)系統(tǒng)的復(fù)雜性狀疾病,常常造成骨代謝異常,導(dǎo)致肝性骨病的發(fā)生,其中骨量減少和骨質(zhì)疏松最為常見(jiàn)。骨吸收指標(biāo) DPD的尿中排泄率在CLD患者中顯著升高[5]。Wariaghli等[6]對(duì)64例病例進(jìn)行對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),CLD患者的骨質(zhì)疏松發(fā)生率是正常對(duì)照組的 2倍(45.3%和19.6%),同時(shí)有5.3%的患者合并有腰椎骨折。Ormarsdó ttir等[7]也在對(duì)CLD患者進(jìn)行 2年追蹤調(diào)查中發(fā)現(xiàn):無(wú)論是男性或女性患者的股骨頸BM D的Z評(píng)分均隨觀察時(shí)間的延長(zhǎng)明顯降低,而且Child-Pugh B級(jí)和C級(jí)患者腰椎骨量要比A級(jí)患者減低更為明顯。本研究中,CLD患者股骨頸BMD值和腰椎的BMD值較對(duì)照組低(P＜0.05),Child-Pugh C級(jí)患者腰椎及股骨頸BMD值較A級(jí)和B級(jí)有明顯降低趨勢(shì),并且CLD患者的血鈣、BGP和25(OH)D3水平較對(duì)照組明顯降低,而PT H、BALP和尿DPD水平均較對(duì)照組升高,與國(guó)外報(bào)道相一致。提示:CLD患者體內(nèi)存在著骨代謝紊亂,導(dǎo)致骨量減少,骨折風(fēng)險(xiǎn)增加,而在肝損害較重者更為明顯。

3.2 監(jiān)控慢性肝病患者骨質(zhì)疏松的價(jià)值 CLD患者常患有骨代謝障礙,評(píng)估其骨代謝情況、預(yù)防骨質(zhì)疏松具有重要的臨床意義。有學(xué)者提倡所有肝硬化患者和慢性膽汁淤積型肝病的患者都應(yīng)該進(jìn)行BMD檢查,以監(jiān)控骨質(zhì)疏松的發(fā)生[8]。目前,已有許多骨礦含量測(cè)量方法用于骨質(zhì)疏松的診斷、骨折危險(xiǎn)性的預(yù)測(cè)以及骨礦變化的監(jiān)測(cè)。雙能X射線骨密度測(cè)量?jī)x(DXA)是公認(rèn)的且使用比較廣泛的骨密度測(cè)量技術(shù),是骨密度測(cè)量的“金標(biāo)準(zhǔn)”[9]。但是,骨密度在相對(duì)長(zhǎng)的時(shí)間保持恒定,它不能及時(shí)地反映骨骼正在進(jìn)行的代謝活動(dòng)和骨轉(zhuǎn)換的速率;而骨代謝生化指標(biāo)則可以敏感地反映短期內(nèi)的骨代謝情況,反映整體的骨丟失情況。因此,骨代謝生化指標(biāo)的改變可以先于骨密度的變化。骨代謝生化指標(biāo)可以分為骨吸收指標(biāo)和骨形成指標(biāo)。主要的骨形成指標(biāo)包括血清 I型前膠原羧基末端(C端)前肽(PICP)、BGP和BALP,后者由于受到肝內(nèi)A LP的影響較難準(zhǔn)確地測(cè)量,較少應(yīng)用于慢性肝病中。最廣泛使用的骨吸收指標(biāo)有尿中脫氧吡啶啉(DPD)、吡啶啉(PYD)和 I型膠原 N末端肽(N TX)。由于這些指標(biāo)晝夜變化較大,常需尿肌酐值作校正。值得注意的是,雖然骨代謝生化指標(biāo)已被證實(shí)在慢性肝病以外的疾病中具有良好的應(yīng)用價(jià)值,能有效地應(yīng)用于臨床骨質(zhì)疏松的跟蹤治療及代謝性骨病的鑒別診斷,但對(duì)于CLD患者可能會(huì)受到肝纖維化的程度和膠原代謝的影響,因此,不能單獨(dú)作為骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于慢性肝病中[10]。本研究應(yīng)用DXA聯(lián)合一些骨代謝指標(biāo)評(píng)估骨代謝情況,結(jié)果顯示:CLD患者股骨頸和腰椎的BMD值較對(duì)照組低。同時(shí)骨代謝指標(biāo)BGP水平較對(duì)照組降低(P＜0.05),而BA LP和DPD/Cr均升高(P＜0.05)。上述指標(biāo)與骨密度呈現(xiàn)相關(guān)性。提示這部分患者存在著骨代謝紊亂。可見(jiàn),在測(cè)量骨密度的同時(shí),選擇適當(dāng)?shù)墓谴x標(biāo)志物合理地評(píng)價(jià)骨轉(zhuǎn)換,有助于CLD患者骨代謝紊亂的早期診斷。

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