骨骼肌運動性疲勞乳酸機制研究進展

周 越，王瑞元

●綜述與進展

骨骼肌運動性疲勞乳酸機制研究進展

周 越1，王瑞元2

目前在生物化學(xué)、運動生理學(xué)的教科書中依然把乳酸作為代謝性酸中毒的原因，但許多科學(xué)家認為用乳酸中毒來解釋代謝性酸中毒是沒有研究基礎(chǔ)支持的。有實驗表明，乳酸的產(chǎn)生并沒有完全使肌肉收縮力量下降，酸性化緩和了因細胞外[K+]升高而導(dǎo)致的骨骼肌疲勞。乳酸可以通過改變氯離子通道活性從而促進動作電位的產(chǎn)生，使骨骼肌在開始疲勞時仍可以保護興奮的傳播。乳酸通過膜屏障在細胞間和細胞內(nèi)穿梭是靠單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白推動的，它協(xié)同轉(zhuǎn)運乳酸和氫離子。其中慢肌纖維中MCT1含量最高，有利于攝取乳酸使進入細胞，而快肌中MCT4含量較高，有利于把乳酸送出。

疲勞；乳酸；骨骼肌

骨骼肌運動性疲勞是指骨骼肌在收縮過程中肌力下降的現(xiàn)象。關(guān)于骨骼肌運動性疲勞機理的研究一直是運動生理、運動生物化學(xué)所涉及的重要領(lǐng)域，很多學(xué)者對運動性疲勞產(chǎn)生的原因進行了系統(tǒng)的論述[1-2]。

已知很多因素可以引起疲勞，如能源物質(zhì)的大幅度消耗、糖酵解導(dǎo)致乳酸堆積、肌漿的pH值改變及內(nèi)環(huán)境平衡的破壞，長時間運動導(dǎo)致大腦皮層保護性抑制等[3]。隨著研究的深入，人們對運動中乳酸對肌纖維的影響和消除規(guī)律有了較多新發(fā)現(xiàn)，并開始對傳統(tǒng)的關(guān)于疲勞產(chǎn)生機理的乳酸堆積學(xué)說提出了挑戰(zhàn)，較多的研究結(jié)果提示我們應(yīng)重新認識乳酸和肌肉疲勞的關(guān)系。

1 關(guān)于乳酸與運動性疲勞的再認識

目前關(guān)于運動中骨骼肌的乳酸堆積是否與肌肉疲勞有關(guān)開始出現(xiàn)爭議。20世紀，乳酸被認為是糖酵解過程的最終廢物，是運動引起氧虧的始動者，是運動性疲勞的主要原因，是酸中毒引起的組織損傷的關(guān)鍵因素。

但現(xiàn)在有實驗表明乳酸的產(chǎn)生并沒有使肌肉收縮力量下降，反而有利于肌肉的收縮。Bailey等測試了不同的準備活動強度，不同的間歇恢復(fù)時間對其后高強度運動的影響[4]。數(shù)據(jù)表明預(yù)先進行高強度練習(xí)（接近最大攝氧量水平，血乳酸達8～9 mM/L）結(jié)合適當(dāng)?shù)幕謴?fù)休息（9 min，因血乳酸恢復(fù)的半時反應(yīng)時間為15 min，此時仍有較高乳酸水平），可以增加其后高強度運動的耐力水平，而低強度（如40%VO2max，沒有乳酸累積）準備活動則沒有效果。Nielsen等先后用乳酸、丙酮酸和碳酸處理大鼠離體比目魚肌，利用電刺激使其收縮時，結(jié)果發(fā)現(xiàn)提前的酸性化緩和了因細胞外[K+]升高而導(dǎo)致的骨骼肌疲勞[5]。

實驗支持了細胞—細胞間的乳酸穿梭，也證明乳酸是眾多代謝過程中的重要媒介，有氧代謝的獨特的流動性的燃料。如Quistorff等認為，在與運動相關(guān)的腦活動期間，腦攝取乳酸與動脈乳酸濃度成比例增加[6]。伴隨著腦乳酸攝入，氧氣攝入量比相應(yīng)的葡萄糖攝入量要高，反映出乳酸可能部分替代葡萄糖做為氧化代謝的底物。

乳酸不再被認為是一般所說的是代謝的“罪人”，而被認為是局部或整體代謝的中心“人物”。人們開始重新審視乳酸中毒是否為肌肉疲勞的決定因素。同時也發(fā)現(xiàn)乳酸在損傷的修復(fù)和重建過程中是重要的媒介。因此，Gladden認為關(guān)于乳酸與運動性疲勞的研究經(jīng)歷了20世紀70年代的“乳酸革命”，現(xiàn)正處在乳酸穿梭的時代之中，并且關(guān)于乳酸的傳統(tǒng)認識已經(jīng)發(fā)生動搖，將要開始新的第三個紀元[7]。

2 乳酸中毒與代謝性酸中毒

當(dāng)ATP分解為ADP和Pi時，就會釋放一個[H+]。肌肉收縮所需的ATP是由線粒體呼吸來滿足的，由于H+通過線粒體氧化磷酸化并在線粒體膜之間保持H+梯度，故沒有H+堆積在細胞內(nèi)。只有當(dāng)運動強度增加，超出了穩(wěn)定狀態(tài)，必需依賴糖酵解和磷酸肌酸系統(tǒng)產(chǎn)生ATP時，這些供肌肉收縮的非線粒體來源的ATP增加了H+釋放，并引起大強度運動時的酸血癥，這被稱為代謝性酸中毒。很多情況下，我們是把代謝性酸中毒與乳酸中毒混在一起談?wù)摰模F(xiàn)在很多學(xué)者根據(jù)研究結(jié)果的分析認為應(yīng)把其嚴格區(qū)分。

早在1907年，F(xiàn)letcher和Hopkins就發(fā)現(xiàn)離體肌肉收縮至疲勞時有乳酸的堆積現(xiàn)象。Meyerhof（1920）、Hill（1932）也觀察到當(dāng)給疲勞的骨骼肌恢復(fù)氧氣提供后，乳酸水平隨著糖原含量和收縮功能的恢復(fù)而下降。因此，一些生理學(xué)家和臨床醫(yī)生推測氧供給不足、乳酸過多與肌肉收縮功能的下降之間存在著密切的聯(lián)系，并提出了運動性疲勞的乳酸堆積學(xué)說[8]。也有學(xué)者從機體整體的角度認為，高強度運動時血乳酸的指數(shù)性升高可能是受肝乳酸攝入量不足而引起，如Nielsen等比較了健康男性功率車持續(xù)運動（62%±4%VO2max）和漸增運動時肌肉乳酸生成和肝乳酸清除率的變化[9]。動脈乳酸水平從持續(xù)運動的（2.0± 0.2）mM，增加到漸增負荷的（6.0±1.1）mM。與持續(xù)運動相比，肝乳酸攝入量在漸增負荷運動中是增加的，但與大腿乳酸的釋放量相比，肝乳酸攝入率約低1/10。

在許多運動生理、生化的教科書中，解釋代謝性酸中毒時都把原因歸咎于乳酸。乳酸釋放質(zhì)子（H+），并留下最終代謝物成為乳酸鹽，這一過程被稱為高乳酸血癥。高強度運動時乳酸迅速增加，自由的H+可被碳酸氫鹽緩沖產(chǎn)生非代謝的CO2，同時酸中毒的發(fā)展和血液中CO2含量的升高刺激了通氣量的上升，這就造成乳酸和通氣量的暫時相關(guān)。

在激烈運動中，血液及肌肉中乳酸增加同時使這兩個組織的pH值下降，這一直被解釋為是乳酸造成的。這種傳統(tǒng)的解釋是假設(shè)由于乳酸的羧酸官能團pKa（共軛酸解離常數(shù)的負對數(shù)）相對較低（pH=3.87），因此骨骼肌細胞pH值下降（6.2～7.0）幾乎完全是乳酸電離造成的。

雖然目前在生物化學(xué)、運動生理學(xué)、及論述酸堿平衡的教科書中依然把乳酸作為代謝性酸中毒的原因，但許多科學(xué)家開始批評高乳酸血癥的概念[10]，并提出替代解釋的代謝性酸中毒的生化觀點，認為用乳酸中毒來解釋代謝性酸中毒，是沒有生化基礎(chǔ)支持的，也沒有任何研究基礎(chǔ)。如果肌肉沒有產(chǎn)生乳酸，酸中毒及肌肉疲勞會出現(xiàn)更快速，運動能力將會嚴重下降，因為細胞中的乳酸增加具有防止丙酮酸積累和供給糖酵解第二步所需的NAD+的作用。乳酸在產(chǎn)生過程消耗了兩個H+，這恰恰阻礙了酸中毒的發(fā)生，也有利于肌肉中H+的清除。雖然劇烈運動時肌肉或血液中會有堆積的乳酸，并有可能降低細胞和血液中的pH值，但這不應(yīng)被簡單的解釋為因果關(guān)系。

顯然，代謝性酸中毒并不能完全歸因于乳酸濃度的升高?；A(chǔ)科學(xué)和應(yīng)用科學(xué)，包括醫(yī)學(xué)專科的學(xué)者、研究人員和學(xué)生，需要重新界定他們所理解的生物化學(xué)中的代謝性酸中毒。

3 乳酸與骨骼肌興奮性

人類的骨骼肌磷酸化酶活性缺乏疾病麥卡德爾病（McArdle'disease）使糖原不能分解，因此運動時也就沒有乳酸堆積，但這類受試者同樣表現(xiàn)出疲勞的快速累積?；谶@一現(xiàn)象有學(xué)者認為肌肉疲勞更多的原于興奮性缺失[11]。

肌肉疲勞的機制之一是由于K+在橫小管系統(tǒng)（T小管）中和在肌纖維附近的積累引起的。K+的這種積累使纖維去極化，減慢或阻止通道從失活狀態(tài)中恢復(fù)，進而引起動作電位的幅度下降或失活，從而減小力量的產(chǎn)生。這是肌肉疲勞的最重要的因素之一，因為肌纖維外[K+]在激烈的活動中達到了非常高的水平（＞10 mM）[12]。

細胞內(nèi)的酸化也可以保持工作肌在去極化后的興奮性。如Karelis等檢查了乳酸灌流對電刺激大鼠骨骼肌致疲勞的影響[13]。通過坐骨神經(jīng)電刺激跖肌完成向心收縮60 min，同時進行生理鹽水或乳酸靜脈滴注。乳酸灌注減慢了亞極量動力性力量的減少，乳酸灌注時力量下降49%，而生理鹽水灌注時力量下降68%。乳酸灌注組在最大動力性收縮和等長收縮結(jié)束期也可達最高力量水平。乳酸灌注的肌肉力量在長時間的刺激下有一個較好、穩(wěn)定的M波特征。乳酸灌注也并沒有引起任何肌糖原利用的下降和神經(jīng)肌肉接頭的疲勞。

Allen和Westerblad及Pedersen等認為乳酸可以通過Cl－通道活性從而促進動作電位的產(chǎn)生，使骨骼肌在開始疲勞時也可以保持活躍[14－15]。當(dāng)Cl－滲出率下降時，盡管肌肉處于去極化，動作電位仍可以沿著肌細胞的T小管傳播。研究結(jié)果提示肌肉中Cl－通道功能的重要性和肌細胞內(nèi)的酸化在肌肉疲勞中的保護作用。據(jù)此可以認為肌纖維中乳酸堆積不是肌肉收縮功能下降（肌肉疲勞）的原因。

值得注意的是現(xiàn)在很多實驗表明細胞內(nèi)部pH值的下降有利于肌肉對抗疲勞，而細胞外部pH值的降低則會使運動能力下降。

Renaud和Light通過離體肌肉實驗結(jié)果分析認為，細胞外pH降低會引起細胞外[K+]濃度的升高，從而使動作電位峰值下降，肌肉收縮、強直收縮力量的下降[16]。但當(dāng)細胞內(nèi)pH下降到6.7時，可以使被抑制的動作電位得以部分恢復(fù)。Pedersen等認為這種細胞內(nèi)的酸化減少了Cl－通道的泄漏率，使得動作電位仍可以傳播進入T小管系統(tǒng)，而不管升高的K+濃度是否已經(jīng)使Na+通道失活[15]。所以認為細胞內(nèi)pH值下降對于延緩疲勞時動作電位的缺失是有好處的。

實驗表明，細胞外液pH值的降低往往造成負面的影響，或是不能使肌肉增加收縮功能。因為改變身體的pH值可能會影響血氧飽和度和解離度、中樞功能和其他因素，如酸性打破了血管系統(tǒng)對局部血流的控制等。在Bangsbo等的研究中，通過上肢運動引起動脈血中乳酸升到12 mM/L，隨后再進行的膝關(guān)節(jié)伸的運動中，達力竭的時間是3.5 min，而一般狀態(tài)時是4.7 min。說明血液乳酸濃度的升高，引起了運動成績的下降[17]。成績下降伴隨著腿部肌肉收縮時乳酸釋放明顯減少。

而在人體堿中毒的情況下，可以推遲疲勞的產(chǎn)生[18]，如血pH因灌注檸檬酸鈉或碳酸氫鈉而提高，則運動成績會有明顯的提高。這些效果與[H+]提高、乳酸釋放、細胞外液緩沖能力提高、血鉀增加下降有關(guān)，在堿中毒時細胞外的鉀聚集的確減少[19]，從而提高了抗疲勞能力。

可以認為細胞內(nèi)部乳酸濃度增加及[H+]增加，在一定程度上有利于肌細胞維持興奮性；而乳酸擴散到血液中時，釋放H+則是骨骼肌疲勞的部分原因。

4 乳酸與興奮收縮耦聯(lián)

肌肉疲勞的另一重要原因，現(xiàn)在認為是直接或間接的由代謝產(chǎn)物的堆積（如Pi、ADP、Mg2+、活性氧ROS等，而不僅是乳酸）和肌纖維中底物的下降（如ATP、磷酸肌酸、糖原等）引起的。力量會因肌漿網(wǎng)（SR）中Ca2+釋放減少、最大Ca2+激活性能力下降或Ca2+敏感性機制的下降等因素的影響而下降。疲勞時，在快縮肌中細胞內(nèi)ATP含量急劇下降（＜1 mM）、Ca2+的釋放減少[20]。

Allen等認為，鈣離子從肌漿網(wǎng)釋放的削弱是離體肌纖維疲勞的重要原因[21]?？Х纫蚩梢蕴岣吣土δ芰褪峭ㄟ^增加肌漿網(wǎng)的Ca2+釋放而起作用的。乳酸對細胞膜的影響，可能是對肌肉活動時細胞內(nèi)Ca2+的控制而起作用的。據(jù)報道乳酸和H+引起肌漿網(wǎng)Ca2+釋放通道損害，H+抑制細肌絲Ca2+活性，H+引起Ca2+轉(zhuǎn)運進入肌漿網(wǎng)的能力下降[22]。但也有學(xué)者認為在細胞質(zhì)中的乳酸離子，即使在高濃度，也不會影響興奮收縮（EC）耦聯(lián)的，而細胞內(nèi)高[H+]對EC耦聯(lián)也只是很小的負面影響，因為一般電壓敏感通道對Ca2+的釋放幾乎不受低pH的抑制[23]。

在運動致疲勞的過程中出現(xiàn)的SR Ca2+釋放和Ca2+攝取能力下降，與藍尼定受體（ryanodine receptor）、Ca2+－ATPase和輔助調(diào)節(jié)蛋白的結(jié)構(gòu)功能改變有關(guān)。引起的SR Ca2+釋放和攝取能力下降的原因一般認為是自由基和細胞內(nèi)Ca2+聚積而引起的。持續(xù)的細胞內(nèi)[Ca2+]升高可以引起鈣依賴性蛋白酶相關(guān)的蛋白質(zhì)降解，導(dǎo)致肌纖維結(jié)構(gòu)的破壞和SR Ca2+的釋放減少，從而使骨骼肌收縮能力下降。

動作電位幅度的下降、細胞外K+聚集等因素會減弱肌纖維的電壓敏感性，從而削弱鈣離子釋放。SR Ca2+通道開放效力也可以因疲勞時細胞內(nèi)ATP下降和Mg2+聚集而下降。如果無機磷酸進入SR并與Mg2+沉淀，則可發(fā)生SR中的Ca2+釋放減少。

總之，在EC環(huán)節(jié)上，乳酸曾被認為占用了Ca2+的結(jié)合位點，是阻塞學(xué)說中引起疲勞的重要的代謝產(chǎn)物。從以上分析可知，是其他原因引起了Ca2+釋放減少，進而使骨骼肌收縮在EC環(huán)節(jié)上出現(xiàn)機能下降。

5 乳酸清除與單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的乳酸穿梭

運動后乳酸的清除少部分是在肝內(nèi)異生為糖原，大部分是在骨骼肌、心肌等組織內(nèi)氧化成CO2和水。乳酸通過膜屏障在細胞間和細胞內(nèi)穿梭是靠單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白（monocarboxylate transporter，MCT）推動的，它協(xié)同轉(zhuǎn)運乳酸和氫離子[24]。顯然乳酸的清除速率與MCT的轉(zhuǎn)運能力有著密切的關(guān)系。

現(xiàn)在已經(jīng)克隆和測序的MCTs家庭成員至少有8種，組織中分布著各種來型。骨骼肌中包括MCT1和MCT4兩種，其中慢肌纖維中MCT1含量最高，MCT4含量較少，而快肌中MCT4含量較高，MCT1較少[25－26]。有觀點認為MCT1可能主要是攝取乳酸使進入細胞，而MCT4則主要是把乳酸送出[27]。紅細胞中只有MCT1一種亞型。MCT2被認為對底物具有較高的親合性。乳酸通過細胞膜而快速轉(zhuǎn)運是所有細胞代謝的重要基礎(chǔ)，同時對細胞內(nèi)的pH值的動態(tài)平衡也至關(guān)重要。糖酵解過程每消耗1個葡萄糖分子產(chǎn)生2個分子的乳酸，如果要保持高的酵解率，乳酸必須被運出細胞。相反組織如心臟、慢肌利用乳酸作為一種主要的燃料也要求能轉(zhuǎn)運進入細胞。Thomas等發(fā)現(xiàn)在1 min全力運動后，血乳酸的轉(zhuǎn)運能力與MCT1的含量有顯著相關(guān)（r=0.70，P＜0.01）與MCT4無顯著相關(guān)[28]。然而，較大的MCT1和MCT4含量與1 min全力運動結(jié)束時血乳酸的減少呈負相關(guān)（分別為r=－0.56和r=－0.61，P＜0.05）。作者認為轉(zhuǎn)運蛋白表達的多少對于全力運動后乳酸的清除是非常重要的，因為乳酸的清除是要基于乳酸穿梭的存在，它會使肌肉更好的耐受疲勞。

MCT1主要參與乳酸及其他單羧酸的跨膜轉(zhuǎn)運，特別是對乳酸有較高的親和力，它對乳酸的跨膜轉(zhuǎn)運是與H+以1∶1等摩爾的方式相偶聯(lián)同向轉(zhuǎn)運，即當(dāng)細胞內(nèi)的乳酸增高時，可攜帶等當(dāng)量的H+向胞外轉(zhuǎn)運，從而消除糖酵解的終產(chǎn)物和H+。因此該轉(zhuǎn)運蛋白在參與乳酸循環(huán)、能量代謝及細胞內(nèi)pH調(diào)節(jié)方面起著重要作用。

Benton等在骨骼肌中轉(zhuǎn)染PGC－1－pcDNA質(zhì)粒從而增加PGC－1蛋白（在脛骨前肌中增加23%～25%），同時MCT1（在脛骨前肌中增加16%～28%）的表達也增加，而MCT2和MCT4沒有增加[29]。PGC－1引起MCT1和其伴侶分子CD147（+29%）上調(diào)，并伴有乳酸攝入率增加（+20%）。

一次高強度的全力運動影響MCT的含量。Bishop等研究了人的一次急性高強度運動（200%VO2max）對MCT的影響，發(fā)現(xiàn)MCT1和MCT4在肌細胞膜上的相對豐度明顯降低，分別下降24%和26%[30]。其原因尚不明確。

適應(yīng)性訓(xùn)練對MCT的影響與一次性練習(xí)有所不同。Yoshida等的研究中發(fā)現(xiàn)大鼠的6周耐力性訓(xùn)練沒能使MCT4的表達提高，且MCT1在心臟和骨骼肌中明顯提高[31]。但在1～3周的時間里MCT1變化比較復(fù)雜，不僅受訓(xùn)練量積累的影響，還受訓(xùn)練階段的影響。

6 結(jié) 論

人們對于乳酸與骨骼肌運動性疲勞關(guān)系的認識并未僅停留在“阻塞學(xué)說”之上，而隨著研究的深入，開始重新界定代謝性酸中毒，并認為細胞內(nèi)部乳酸濃度及[H+]的適量增加，有利于肌細胞維持興奮性。非乳酸原因引起了Ca2+釋放減少，進而使骨骼肌收縮在EC環(huán)節(jié)上出現(xiàn)機能下降。學(xué)者們對與乳酸清除率密切相關(guān)的MCT的特性也有了較深入的認識。

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Advance in the Mechanism of Lactate Acid and Skeletal Muscle Fatigue

ZHOU Yue1，WANG Ruiyuan2
（1.School of Sport Biology，Beijing Sport University，Beijing 100084，China；2.School of Postgraduate，Beijing Sport University，Beijing 100084，China）

Although the lactic acidosis is still believed to be the reason of metabolic acidosis in current textbooks of biochemistry and exercise physiology，some scientists thought it has no research base to support.Some evidence showed that increased lactate production retards，not causes，the muscle force decline and acidosis.Lactate acid can decrease chloride permeability to remain action potentials propagating along T system in fatigue muscle.Lactate enters cells via the monocarboxylate transporter（MCT）protein shuttle system.More expression of MCT1 in slow twitch fiber is sufficient to increase lactate uptake from the circulation and MCT4 expression in fast twitch fiber is related to the need for lactate extrusion.

fatigue；lactate acid；skeletal muscle

G 804.7

A

1005-0000（2010）06-0518-04

2010-06-19；

2010-09-25；錄用日期：2010-09-28

周 越（1966-），男，吉林長春人，博士，副教授，研究方向為運動對骨骼肌形態(tài)機能的影響。

1.北京體育大學(xué)運動人體科學(xué)學(xué)院，北京100084；2.北京體育大學(xué)研究生院，北京100084。