復方遠志合劑鎮(zhèn)咳祛痰作用研究及安全性評價

褚福明 孫毅 程慎令 郭玲 黃振

復方遠志合劑由遠志酊、清半夏、蜜炙麻黃、蜜炙冬花、瓜蔞、甘草等13味中草藥組成，主歸肺經(jīng)，鎮(zhèn)咳、祛痰，20 ml口服，3次/d，以7 d為一療程，是我院多年在應(yīng)用急支糖漿、復方鮮竹瀝口服液、肺力咳合劑、遠志合劑等治療支氣管炎臨床觀察的基礎(chǔ)上，根據(jù)其咳、痰的成因，研制而成的有效方劑。該方體現(xiàn)了清熱鎮(zhèn)咳、宣肺平喘的治療特性，臨床已用于治療慢性支氣管炎近20年，使用量達12萬瓶，療效確切、價格低廉、無不良反應(yīng)報告，收到了很好的經(jīng)濟效益和社會效益。本研究通過觀察該藥對咳嗽與排痰動物模型的影響，考察復方遠志合劑的鎮(zhèn)咳和祛痰效果［1-6］，為臨床開發(fā)療效顯著的呼吸道疾患用藥提供實驗依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 試驗動物 昆明種小白鼠，月齡12周，雌雄兼用，體重18～22 g;SD大鼠，雌雄兼用，體重180～200 g，由棗莊市藥品檢驗所動物房提供。

1.2 藥品、試劑 復方遠志合劑由本科室研制。氯化銨為上海振興試劑廠產(chǎn)品，批號:20070402，臨用前用生理鹽水分別配制成含氯化銨0.0333 g/ml。烏拉坦為成都市科龍化工試劑廠產(chǎn)品，批號:20070106，以生理鹽水配成250 g/kg的溶液備用。生理鹽水注射液為中國大冢制藥有限公司產(chǎn)品，批號:07121909。氨水為上海焱晨化工實業(yè)有限公司產(chǎn)品，批號:2007030。

2 方法與結(jié)果

2.1 鎮(zhèn)咳作用 取昆明種健康小白鼠40只，體重18～22 g，雌雄各半，隨機分成對照組，復方遠志合劑低、中、高劑量組，按表1劑量灌胃給藥，第1天上、下午各1次，第2天給藥后30 min時將小鼠置于5000 ml玻璃鐘罩內(nèi)，恒壓將氨水(28%)噴入鐘罩，噴霧5 s，觀察小鼠的咳嗽潛伏期(氨水噴入到第1次咳嗽的時間)及咳嗽次數(shù)(3 min)。結(jié)果見表1。并用以下公式計算其鎮(zhèn)咳率。鎮(zhèn)咳率(%)=(用藥組咳嗽潛伏期-生理鹽水對照組咳嗽潛伏期)×100%/生理鹽水對照組咳嗽潛伏期。

2.2 祛痰試驗 取SD大鼠30只，雌雄各半，隨機分成5組，分別為復方遠志合劑組、氯化銨組、正常組(給予等體積生理鹽水)，每組10只。復方遠志合劑組每日灌胃1次(高、中、低劑量組劑量分別為20、10、5 ml/kg)，連續(xù)5 d，氯化銨組于第5天灌胃給藥1次(劑量為110 g/kg)。于末次給藥60 min后(氯化銨組為30 min)，用烏拉坦按110 g/kg腹腔注射麻醉，仰位固定，割開頸中部皮膚，分離氣管，在甲狀軟骨下緣上中兩軟骨之間扎一小孔，插入毛細玻璃管(內(nèi)徑0.5 mm，長約10 cm)，使毛細管剛好接觸氣管底部表面，使之吸取氣管后部之痰液，并記錄收集120 min內(nèi)各大鼠氣管之分泌液。結(jié)果見表2。

表1 復方遠志合劑對小鼠因氨水所致咳嗽的影響(±s)

表1 復方遠志合劑對小鼠因氨水所致咳嗽的影響(±s)

注:與生理鹽水組相比較*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;n=10

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由表1可見，復方遠志合劑高、中、低劑量組潛伏期分別為(49.2±13.1)s、(35.3 ±10.2)s、(30.2 ±8.7)s，咳嗽次數(shù)分別為(13.5±7.8)、(18.1±8.5)、(20.1±9.2)通過與正常組潛伏期(25.6±5.2)s及咳嗽次數(shù)(28.2±9.7)比較，均能使氨水致小鼠咳嗽潛伏期延長，咳嗽次數(shù)減少。其中高、中劑量組與生理鹽水組比較差異極顯著(P＜0.01)，鎮(zhèn)咳率達到92.19%，低劑量組與生理鹽水組無差異，鎮(zhèn)咳率為17.97%，提示復方遠志合劑高、中劑量組鎮(zhèn)咳效果顯著。

表2 復方遠志合劑大鼠毛細玻管祛痰試驗結(jié)果(毛細玻管法)(±s，cm)

表2 復方遠志合劑大鼠毛細玻管祛痰試驗結(jié)果(毛細玻管法)(±s，cm)

注:與生理鹽水組比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;與氯化銨組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

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由表2可見，復方遠志合劑高、中、低劑量組排痰量分別為(4.42±0.78)cm、(3.76±0.57)cm 和(2.81±0.69)cm，均能使大鼠120 min內(nèi)排痰量明顯增加，其中高、中劑量組與生理鹽水組比較差異極顯著(P＜0.01)，低劑量組與生理鹽水組［(2.01±0.55)cm］有差異，提示復方遠志合劑高、中、低劑量組具有化痰解濁效果;與氯化銨組［(4.52±0.82)cm］比較，高劑量組無差異，中劑量組有差異(P＜0.05)，低劑量組差異極顯著(P＜0.01)。提示復方遠志合劑高劑量組鎮(zhèn)咳效果與陽性對照組相近，中、低劑量組鎮(zhèn)咳效果低于陽性對照組，具體效果由好到差依次為氯化銨組、復方遠志合劑高劑量組、中劑量組、低劑量組。

2.3 急性毒性試驗 取正常小鼠隨機分為對照組及遠志組，對照組灌胃給予1 ml生理鹽水，遠志組灌胃給予1 ml復方遠志合劑，給藥觀察24 h，小鼠無死亡，無明顯中毒反應(yīng)，活動、皮毛、行為等未見異常。繼續(xù)給藥7 d，觀察動物中毒表現(xiàn)和死亡情況。

3 結(jié)果

小鼠用藥后未見明顯異常現(xiàn)象，連續(xù)用藥7 d均無死亡。小白鼠用藥量為成人臨床用量的142倍，解剖表明其各器官無實質(zhì)性改變。

4 討論

本試驗采用氨水誘發(fā)小鼠咳嗽的方法研究了復方遠志合劑的鎮(zhèn)咳作用，采用大鼠毛細管祛痰法研究復方遠志合劑的祛痰作用，且其鎮(zhèn)咳、祛痰作用均顯示一定的量效關(guān)系;并通過急性毒性試驗結(jié)果證明復方遠志合劑是一種安全的中藥制劑。

痰是一種病理性致病因素，是人體水液代謝和津液運行障礙，氣血不調(diào)所形成的病理產(chǎn)物(停積于局部，或變?yōu)槌頋嶂?，又可作為治病因素引起多種病癥;咳是一種病理性因素作用于機體引起的癥狀。由于咳、痰成因很多，治法亦不同，劉河間稱“治咳嗽者，治痰為先”，根據(jù)其發(fā)病機制，治療原則可分為燥濕化痰、清熱化痰、潤燥化痰、溫化寒痰及治風化痰五類。我們研究的方向為具有清熱化痰功效的復方遠志合劑的制備及其療效評價。復方遠志合劑其主要成分為遠志酊、清半夏、蜜炙麻黃、蜜炙冬花、瓜蔞、甘草等，主歸肺經(jīng)。在功效主治上，遠志酊具有止咳平喘，化痰開竅之功效，彭漢鐸［7］分別采用酚紅法和氨水引咳法測定4個新皂苷的鎮(zhèn)咳祛痰作用，結(jié)果表明其中一種為安神祛痰的主要成分，另外兩種為鎮(zhèn)咳作用的主要成分。半夏含半夏淀粉、半夏蛋白I、半夏胰蛋白酶抑制物、氨基酸、生物堿、無機元素、脂肪酸等成分，具有燥濕化痰之功效［8］。有報道表明半夏具有祛痰作用，貯存時間越長，藥效越強［9］。麻黃經(jīng)蜜炙后，能增強宣肺平喘功效，主要有效成分是生物堿和揮發(fā)油［10］。蜜炙冬花起化痰止咳平喘之功效，兼可養(yǎng)陰潤肺。瓜蔞性寒，與其他藥物配伍起到清熱化痰之功效。劉雋［11］研究發(fā)現(xiàn)西藥治療大部分咳嗽變異性哮喘患者停藥后咳嗽易復發(fā)，觀察80例患者用瓜蔞皮等組成的中藥治療組中，總有效率為90%。動物實驗表明，瓜蔞皮中提取的總氨基酸有良好的祛痰作用，其中天門冬氨酸能促進細胞免疫，有利于減輕炎癥程度，減少分泌物;半胱氨酸能裂解痰液黏蛋白，使痰變稀而易于咳出;蛋氨酸可轉(zhuǎn)變?yōu)榘腚装彼峒半装彼?，起協(xié)同作用［12］。甘草在發(fā)揮止咳祛痰作用的同時，兼具調(diào)和藥性的作用，且邵玉藍［11］研究表明甘草具有皮質(zhì)激素樣抗炎抗變態(tài)反應(yīng)作用，其主要有效成分是甘草甜素和甘草次酸，能夠抑制磷酯酶A2活性，阻止組胺等活性物質(zhì)的釋放，降低活性因子的反應(yīng)性抑制抗體生成，臨床上多用于各種原因引起的上呼吸道感染。王麗榮等［13］將從甘草根中提取的甘草多糖以不同劑量給予試驗小白鼠，結(jié)果表明甘草多糖能提高機體的細胞免疫功能。因此，復方遠志合劑君臣佐使配伍，諸藥相互為用共同發(fā)揮鎮(zhèn)咳、祛痰的作用。

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