α-生育酚琥珀酸酯及其生物學功能研究進展

張旭暉,王 恬

南京農業(yè)大學動物科技學院,南京 210095

α-生育酚琥珀酸酯及其生物學功能研究進展

張旭暉,王 恬＊

南京農業(yè)大學動物科技學院,南京 210095

α-生育酚琥珀酸酯 (α-tocopherol succinate,α-TOS)是維生素 E最主要成份α-生育酚 (α-tocopherol,α-TOH)的一種酯化衍生物。近年來的研究發(fā)現,α-TOS除作為維生素 E的供應前體外,還具有α-TOH所不具有的特殊生物功效。本文簡述了α-TOS的理化性質與結構、吸收與代謝,著重綜述其在免疫調節(jié)、細胞保護、抗腫瘤等方面的獨特生物學作用及相關機制。

α-生育酚琥珀酸酯;免疫調節(jié);細胞保護

α-生育酚琥珀酸酯 (α-tocopherol succinate,α-TOS)是維生素 E最主要成份α-生育酚(α-tocopherol,α-TOH)的一種酯化衍生物。作為天然抗氧化劑,維生素 E在體內的抗氧化作用已得到公認。但維生素 E在儲存和應用過程中易被氧化,因而常將其酯化衍生物作為商業(yè)的供應形式,α-TOS即是其中的一種。近年來的研究發(fā)現,α-TOS除了作為維生素 E的供應前體外,結構的變化還賦予了α-TOH所不具有的新的獨特的生物功效,使其具有較高的研究價值和廣闊的開發(fā)前景而倍受關注。本文綜述α-TOS的獨特生物學功能及其潛在機制。

1 α-TOS的理化性質與結構

1.1 α-TOS的理化性質

α-TOS外觀為白色的針狀晶體,分子式為 C33H54O5,分子量 530.76,CAS:4345-03-3,熔點 73～78℃,在乙醇中的最大紫外吸收波長為 285 nm(38.5),不溶于水,易溶于有機溶劑。

1.2 α-TOS的結構

1.2.1 α-TOS的分子結構

圖 1 α-TOH和α-TOS功能結構域Fig.1 Functional domains ofα-TOH andα-TOS

α-TOH是苯并二氫吡喃的衍生物,基本化學結構為生育酚,具有β-色酮環(huán)和一個植醇側鏈。其β-色酮環(huán)上 6位羥基可與自由基反應,生成穩(wěn)定的生育酚半醌自由基,阻止氧化反應的繼續(xù)進行,保護生物膜中脂質和多不飽和脂肪酸不被自由基氧化。α-TOS是α-TOH的游離羥基與琥珀酸的一個羧基酯化所形成的酯類衍生物,具有一個游離的羧基,呈弱酸性。由于α-TOH中具有抗氧化活性的羥基已被酯化,因而完整的α-TOS不具備α-TOH的抗氧化活性,但在空氣中比較穩(wěn)定,不易因環(huán)境原因如溫度,紫外光照射,空氣等氧化。

1.2.2 α-TOS的分子結構域

α-TOS分子可分為三個基團結構域,即功能結構域 I(如,α-TOH的羥基、α-TOS的琥珀酸基團)、信號結構域 II(β-色酮環(huán)部分)和疏水結構域 III(植醇側鏈),α-TOH和α-TOS的功能結構域見圖 1。其生物學功能分別為具抗氧化或誘導凋亡活性,作用于 PP2A/PKC途徑及嵌入生物膜或脂蛋白[1]。

2 α-TOS的吸收與代謝

α-TOS進入腸道后被胰臟非特異性酯酶及腸粘膜細胞酯酶水解,釋放出游離的α-TOH[2]。游離的α-TOH和膳食中脂質的消化產物與腸粘膜細胞產生的載脂蛋白結合,摻入乳糜微粒,經毛細淋巴管吸收后進入血液循環(huán),由肝細胞分泌的特異α-生育酚轉運蛋白 (α-tocopherol transfer protein,α-TTP)將α-TOH轉運到極低密度脂蛋白 (very low density lipoprotein,VDLP)內[3],由 VDLP攜帶并運輸到體內各組織器官,以腦和腎上腺內含量最高。在機體組織中存在大量可特異結合生育酚的生育酚結合蛋白(tocopherol-associated protein,TAP),與 VDLP轉運來的生育酚結合,并被吸收到組織細胞內[4],然后進入淋巴和血液循環(huán),發(fā)揮生育酚的生理功能。在組織中生育酚主要被氧化為生育醌,再還原為生育氫醌后與葡萄糖醛酸結合,隨膽汁排排入腸道,同糞便一同排出體外[5];部分生育酚經側鏈ω-氧化和β-氧化,形成生育酸和生育酸內酯,然后與葡萄糖醛酸結合經腎臟隨尿液排出[6]。被水解下來的乙酸、琥珀酸等基團可直接參與體內代謝。

靜脈注射和肌肉注射α-TOS可避開胰非特異性酯酶及腸粘膜細胞酯酶對其的水解作用,α-TOS與血液內的脂蛋白結合,隨血循環(huán)直接到各器官組織發(fā)揮α-TOS的功效。α-TOS隨血液循環(huán)到肝臟后,被肝細胞內酯酶水解釋放出游離的α-TOH,α-TOH再被分泌到血液中進行循環(huán)與代謝[7,8]。

圖 2 α-TOS的吸收代謝通途示意圖Fig.2 Schematic pathways of the absorption and metabolis m of α-TOS

3 α-TOS的生物學作用

3.1 α-TOS與腫瘤抑制

在對VE及其衍生物的抗腫瘤生物活性研究中發(fā)現,α-TOS的作用最為突出。1982年,Prasad Kn等[9]首先實驗證明了α-TOS能使鼠 B-16黑色素瘤細胞生長受到抑制,其對細胞的誘導分化、增殖阻滯以及細胞死亡作用取決于的α-TOS的濃度。以后大量的體外實驗及動物實驗研究表明,α-TOS對白血病細胞、前列腺癌細胞、胃癌細胞、乳腺癌細胞、肺癌細胞及肝癌細胞等多種腫瘤細胞生長具有較強的抑制作用。同時許多研究表明,α-TOS能選擇性地誘導腫瘤細胞凋亡,抑制腫瘤細胞生長,對正常細胞無毒性和生長抑制作用。研究還證實α-TOS發(fā)揮抗腫瘤功效是以整體分子的形式發(fā)揮作用的。劉柏合等用同等劑量濃度的α-TOS和α-TOH分別培養(yǎng)人胃癌細胞 SGC27901,不同劑量α-TOS處理組細胞的生長均受到不同程度的抑制,而α-TOH處理的各組細胞均無生長抑制現象,提示α-TOS抑制腫瘤細胞生長的作用與α-TOH無關[10]。Charpentier等也有類似報道[11],α-TOH與α-TOS相比沒有抑制人乳腺癌細胞增殖和誘導 TGF2β分泌的作用。

另有研究表明,α-TOS與化療藥物具有協(xié)同抗癌的作用,能夠顯著地提高化療藥的抗腫瘤效果。因而α-TOS極有可能成為一種理想的癌癥化學預防和治療劑。研究表明α-TOS對多種腫瘤細胞的增殖抑制和凋亡誘導作用的精確機制是通過作用于細胞內外復雜的信號傳導途徑來觸發(fā)腫瘤細胞凋亡的。目前的報道主要集中在α-TOS具有阻滯腫瘤細胞周期信號系統(tǒng)[12],抑制 DNA合成[13]、抑制腫瘤細胞分化[14]及誘導腫瘤細胞凋亡[15-18]等作用。α-TOS抑制腫瘤細胞生長的確切機制雖尚未完全清楚,但許多研究表明,與促進轉化生長因子βs(TGF-βs)的分泌與活化、促進腫瘤細胞表面 Fas水平的提高、激活 cAMP信使系統(tǒng)和 c-Jun的活性、激活細胞內半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶系統(tǒng) (caspase)、抑制腫瘤細胞 PKC的活性和線粒體通透性的改變等多條細胞信號傳導途徑有關[18-22]。

3.2 α-TOS與免疫調節(jié)

許多實驗表明,α-TOS是一種正向免疫調節(jié)劑,在機體的正常狀態(tài)和免疫抑制的疾病狀態(tài)下,能夠提高體液和細胞免疫反應。

機體的免疫作用是依靠機體的免疫監(jiān)視作用來完成的,T淋巴細胞是構成機體免疫防御系統(tǒng)的重要因素,其中 CD4+輔助性/誘導性 T淋巴細胞和CD8+細胞毒/抑制性 T淋巴細胞構成兩個主要亞群,這兩類細胞的變化可以維持機體內的免疫平衡[23]。NK細胞是細胞免疫中的非特異性成分,是天然免疫的重要組成部分。研究證實α-TOS能激活 CD4+輔助性 T細胞,激活胸腺中的 T細胞免疫系統(tǒng),從而延長小鼠的生存期[24]。Zhang等在肉雞上的試驗研究結果表明,50 mg/kg的α-TOS能夠促進肉雞的生長發(fā)育,提高機體的抗氧化功能,并提高肉雞的細胞和體液免疫水平。李衛(wèi)紅等報道[24],α-TOS可增強荷瘤小鼠 NK細胞殺傷活性,接近正常小鼠水平,并在一定程度上糾正 T淋巴細胞亞群異常和 CD4+與 CD8+比例失調,緩解和改善了荷瘤小鼠免疫力低下和免疫功能紊亂的狀態(tài),激發(fā)機體的免疫系統(tǒng)。

白細胞介素 ( IL-)4為輔助性 T細胞分泌的具有多種生物學活性的細胞因子,主要參與體液免疫,可通過誘導B細胞和 T細胞的免疫功能發(fā)揮抗腫瘤作用。 IL-2介導細胞免疫,主要生物學作用為增強免疫系統(tǒng)的細胞毒作用并介導遲發(fā)型變態(tài)反應,二者對腫瘤細胞的殺傷是相輔相成的。Wu等[25]研究發(fā)現,當小鼠經腹腔注射 5 mL/L B[a]P 0.2 mL 24 h后,其血清 IL-4和 IL-2的水平均明顯降低,而腹腔注射α-TOS+B[a]P后的小鼠血清 IL-4和 IL-2水平顯著提高,幾乎是 B[a]P組的兩倍,說明α-TOS可明顯的增強小鼠的免疫功能,提高免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力。

綜合各研究結果顯示,α-TOS極有可能成為一種理想的免疫佐劑,在提高機體免疫活性的同時,對疾病的預防具有重要意義。

3.3 α-TOS與細胞保護

機體在氧化應激、毒素或衰老狀態(tài)下,細胞內會產生大量的活性氧自由基 (reactive oxygen species, ROS),超過細胞的抗氧化防御能力。ROS通過脂質過氧化作用破壞生物膜,影響DNA、RNA熱穩(wěn)定性和細胞正常功能,加速蛋白質分解。更為嚴重的是, ROS與機體的動脈粥樣硬化、炎癥、糖尿病、心肌肥厚和充血性心力衰竭等多種疾病的發(fā)生發(fā)展都有密切的關系。研究表明,α-TOS能夠保護許多種類的正常細胞免受毒素及過氧化的損傷,包括原代培養(yǎng)的鼠肝臟細胞[26],心肌細胞[27],原代小鼠骨髓細胞[28]及原代人的淋巴細胞[29]等。

Tirmenstein等[30]研究發(fā)現,腹腔注射與α-TOS結構相似的 d-α-tocopheryloxybutyrate tris salt(TSE-tris),在小鼠肝臟勻漿及其亞細胞器中沒有檢測到任何的α-TOH,而且 TSE-tris對四氯化碳 (CCl4)誘導的細胞毒性損傷沒有保護作用,從而他們推斷,α-TOS發(fā)揮細胞保護的作用不是以整體分子的形式進行的。并在腹腔注射α-TOS 6 h和 8 h后,在小鼠肝臟勻漿及其亞細胞器中檢測到的總α-TOH的濃度比對照組要高 8～36倍,而注射α-TOH組中總α-TOH的濃度僅比對照組提高了一倍左右,而且對CCl4誘導的脂質過氧化作用基本沒有保護作用。由此,α-TOS將 1.0 g/kg bw CCl4誘導的肝組織壞死程度由 70%降低至 20～40%、并顯著降低血清丙氨酸轉氨酶 (alanine transaminase,ALT)的活性、保護 6-磷酸葡萄糖酶和血紅素加氧酶的活性、并使α-TOS處理 18 h后的 CYP2E1的表達水平降低了45%的原因得到了充分解釋。

研究顯示,α-TOS在保護細胞免受多種 ROS介導的氧化損傷方面的作用比α-TOH及其它的生育酚衍生物的作用更強。Carini等[31]報道α-TOS在鼠肝臟中抗氧化的活性需要酯酶將其水解后釋放游離的α-TOH,然而,α-TOS比等量的α-TOH的作用要強的多。諸多研究已經證實[32],在小鼠肝細胞培養(yǎng)液中加入α-TOS預處理,可以保護由甲基磺酸乙酯 (ethy lmethane sulfonate,EMS)和馬來酸二乙酯、高壓氧、鈣離子載體A23187、魚藤酮、氫過氧化枯烯等所導致的脂質過氧化損傷和細胞急性死亡。然而,在經過α-TOH預處理的肝細胞中并沒有發(fā)現這種保護作用。為研究α-TOS比α-TOH具有更強的抗氧化和細胞保護能力的機制。Farriss結合體外和體內試驗研究表明[32],25μmol/L的α-TOS能夠完全降低由 EMS和硫酸亞鐵氨 (Fe2+)誘導的體外培養(yǎng)的鼠肝臟細胞培養(yǎng)液中的乳酸脫氫酶 (lactate dehydrogenase,LDH)和 TBA反應產物 (thiobarbituric acid reactive substances,TBARS)的含量,而α-TOH和α-生育酚醋酸酯 (α-tocopherol acetate,α-TOA)基本沒有保護作用,此外α-TOS能夠顯著增加肝細胞、線粒體及微粒體中α-TOH的滯后時間,達到300 min以上,而對照組、α-TOH及α-TOA大約為 12 min,這表明α-TOH對于脂質過氧化的保護的敏感性很低。而α-TOS能夠被迅速地轉運到肝細胞和線粒體內累積,并被位于微粒體中的酯酶逐漸水解并釋放出有氧化還原活性的α-TOH。體內試驗結果顯示,α-TOS組對于由 EMS和 Fe2+誘導的肝細胞的脂質過氧化和肝細胞線粒體溶脹保護作用與在體外相似,α-TOS能夠被肝細胞迅速地選擇性吸收,其含量大約是α-TOH組的 10倍,線粒體α-TOS的濃度是肝臟中的 2倍,說明,線粒體對α-TOS具有選擇性吸收,從而可更好地保護細胞,防止細胞脂質過氧化和細胞壞死。

雖然α-TOS能夠迅速地被轉運到肝細胞和線粒體內累積的準確機制還不明確,但據 Farriss推測,這可能在于α-TOS與傳統(tǒng)非離子型的生育酚類似物,如α-TOH和α-TOA,有不同的陰離子分子結構[33],從而使其具有一定的親水性,減弱與生物膜磷脂成份的相互作用,并能迅速的結合到水 -膜界面上。此外,α-TOS能夠選擇性地誘導腫瘤細胞凋亡,而對正常的細胞無毒害作用,似乎也與其陰離子的分子結構有關[34]。

3.4 α-TOS的其他生物學功能

α-TOS作為一種潛在的細胞調節(jié)因子,除了上述功能外,還有一些獨特的藥理功能。例如,它具有體外促進鼠垂體前葉催乳素和生長激素釋放的作用。Mahnaz Badamchian研究表明[35],α-TOS體外促進催乳素釋放的作用具有劑量依賴性,50至 100 μg/mL的α-TOS能夠顯著增加催乳素的釋放 (P< 0.01),而普通的α-TOH、α-TOA、α-生育酚煙酸酯沒有這種作用。這些研究結果表明,α-TOS的這種調節(jié)神經內分泌的功能不僅僅是α-TOS分子中的琥珀酸基團單獨作用的結果,并且也與能夠單獨促進催乳素釋放的促甲狀腺激素釋放激素 (thyrotropin releasing hor mone,TRH)無關[36],更與環(huán)磷腺苷 (cyclic adenosine monophosphate,cAMP)介導的蛋白激酶的機制無關[37]。α-TOS促進激素釋放的確切機制目前還不清楚,可能與其陰離子分子的親水特性有關。

4 展望

隨著對α-TOS研究的不斷深入,其獨特的生物學功效越來越引人矚目。α-TOS除水解后發(fā)揮生育酚的生理作用外,還有著一系列不同于原生育酚的生物學活性。加之大劑量的α-TOS對機體的毒性作用相當低,使其應用前景越來越廣闊。α-TOS作為營養(yǎng)補充劑在歐美日等發(fā)達國家廣泛應用于保健食品中,幾乎所有的片劑和膠囊劑營養(yǎng)補充劑中使用的維生素 E均為維生素 E琥珀酸酯和琥珀酸鈣,而在國內的應用還極少,因此在我國開展α-TOS的研究與應用,十分必要。

但目前針對α-TOS的研究大多集中于其獨特的抗腫瘤方面的作用與機制,而且大多拘泥于體外試驗,體內試驗還很缺乏?？紤]到α-TOS的脂溶性特點及其在體內消化道中被迅速水解轉化為α-TOH而限制其在體內的實際應用效果,因此,在未來的研究中除進一步深入研究其潛在的生物學作用機制外,尋求一種α-TOS特定的結合蛋白,使其順利進入機體,與細胞結合,并發(fā)揮其獨特的作用,也十分重要。

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Advances on Research ofα-Tocopherol Succinate and Its Biological Functions

ZHANG Xu-hui,WANG Tian＊
College of Anim al Science&Technology,Nanjing Agricultural University,Nanjing 210095,China

RRR-α-tocopherol succinate(D-α-TOS)is a new hydrophilic analogue ofα-tocopherol,which is the main component of vitamin E.Except for being the precursors of vitamin E,more recently,α-TOSwas found to have important and unique biological effects.This paper summarized the physico-chemical property,structure,absorption and metabolism.Furthermore,its unique biological effects on immunoregulation,cytoprotection,and antitumor and the relevant mechanis mswere emphatically reviewed in this paper.

α-tocopherol succinate;immunoregulation;cytoprotection

1001-6880(2010)02-0346-06

2009-02-20 接受日期:2009-04-20

國家重點基礎研究發(fā)展計劃(973)(No.2004CB117500)

＊通訊作者 Tel:86-25-84395314;E-mail:twang18@163.com

R282.710;Q946.91

A