替吉奧治療晚期胃癌臨床觀察及探討

高 源

替吉奧(S-1)以 5-FU口服前藥替加氟(Tegafur,FT-207)為主體的復(fù)方膠囊,加入吉美嘧啶(CDHP)增效,奧替拉西(Oxo)減毒。1999年替吉奧膠囊在日本首次上市,主要適應(yīng)證為胃癌和頭頸部癌。為滿足國內(nèi)臨床需要,魯南貝特制藥有限公司研制開發(fā)了替吉奧膠囊。我們于2009年3月至2009年12月應(yīng)用替吉奧膠囊治療晚期胃癌 32例,現(xiàn)報道如下。

1.材料與方法

1.1 材料 全組32例患者,大多數(shù)為年齡較大、體質(zhì)較差或拒絕接受聯(lián)合化療的患者。其中,男性18例,女性14例。年齡(58～78)歲。所有病例均經(jīng)病理組織學(xué)確診為胃癌,病期Ⅲ～Ⅳ期,既往未接受過化療,至少有1個以上可測量病灶 .KPS≥60分,預(yù)計生存期＞3個月。

1.2 治療方法 替吉奧膠囊(80mg/m2)/d,分早晚 2次餐后服用,連用14d,間隔 7d,21d為1周期,共用3個周期,3周期后評價療效。每周期化療前后檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、心電圖及肝、腎功能。

1.3 療效評定 可測量病灶按 WHO標準分為CR、PR、SD、PD。不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級標準0～Ⅳ度。

2.結(jié)果

2.1 近期療效 全組32例患者均可評價客觀療效,CR 4例,PR 10例,SD 8例,PD 10例,有效率達43.75%。

2.2 不良反應(yīng) 32例患者96個周期中,不良反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)、皮膚色素沉著及骨髓抑制,但多為Ⅰ度,Ⅱ度毒性反應(yīng),詳見表1。

表1 替吉奧治療晚期胃癌的不良反應(yīng)

3.討論

近 30年來胃癌患者的死亡率在西方國家有明顯下降[1],為上世紀 50年代的四分之一(10/10萬),但在世界范圍內(nèi),胃癌仍是第二位最常見的惡性腫瘤。我國是胃腸道癌的高發(fā)地區(qū),近 20年來,胃癌的死亡率仍呈上升趨勢,男性上升了30.73%;女性上升了 24.05%,預(yù)計今后幾年我國胃癌的死亡率還會繼續(xù)上升。50%以上的胃癌患者確診時已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移,而無法行根治性手術(shù)切除,能夠行胃癌根治術(shù)的患者也有約50%年內(nèi)出現(xiàn)原位復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移?；煘橹鞯木C合治療成為晚期胃癌的重要治療手段。單藥治療胃癌有效率≥15%的傳統(tǒng)藥物有5-氟尿嘧啶(5-Fu)、順鉑(DDP)、絲裂霉素(MMC)、阿霉素(ADM)/表阿霉素(EPI)及足葉乙甙(VP-l6),近年研究顯示很多新藥及其衍生物對胃癌有很好的抗癌活性,包括紫杉醇(PTX)、伊立替康(CPT-l1)、奧沙利鉑(L-OHP)、卡培他濱和S-1等。這些藥物一線治療胃癌有效率在17%～30%,可使生存期有所延長。

替吉奧膠囊是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復(fù)方制劑,口服給藥后替加氟在體內(nèi)緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU而發(fā)揮抗腫瘤作用。吉美嘧啶主要在肝臟分布,對 5-FU分解代謝酶 DPD具有選擇性拮抗作用,從而使由替加氟轉(zhuǎn)變成 5-FU的濃度增加,繼而使腫瘤內(nèi) 5-FU的磷酸化代謝產(chǎn)物 5-FUMP以高濃度持續(xù)存在,增強了抗腫瘤作用。奧替拉西鉀口服給藥后主要對消化道內(nèi)分布的乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶有選擇性拮抗作用,從而選擇性地抑制 5-FU轉(zhuǎn)變?yōu)?-FUMP。上述作用的結(jié)果使本品口服后抗腫瘤作用增強,但消化道毒性降低。

中國大陸 15個具有臨床試驗資格的機構(gòu)完成了替吉奧(S-1)注冊試驗,報道了隨機對照替吉奧(S-1)、替吉奧(S-1)+順鉑、5-FU+順鉑的Ⅲ期研究結(jié)果。替吉奧組口服單藥 40mg/m2,bid,連續(xù)服4周,休息 2周,SP組替吉奧用法同前,連續(xù)服5周,順鉑 60mg/m2,iv,d8,休息 2周,FP組5-FU 600mg/m2,civ×24h,順鉑 20mg/m2d-1,iv×5天,每 4周重復(fù)。入組230例,可評估 200例,按實體瘤療效評價標準評價緩解率,由孫燕、田口鐵男、趙體平及小泉和三郎四位教授組成獨立評價委員會盲法確定。全部受試者隨訪治療失敗時間(TTF)及總生存期(OS),觀察藥物不良反應(yīng)。SP組的RR%顯著高于FP組,分別為37.8%和19.2%,高出了18.6%。中位生存期分別為14.4個月和10.3個月,延長了4.1個月。需說明一點,FP組治療失敗者從患者利益考慮二線口服替吉奧單藥者占 56%,治療緩解率 23.1%,會使 OS延長。盡管如此,SP組生存期仍有優(yōu)勢。從有效性與安全性方面與SPIRIT研究替吉奧與SPⅢ期試驗結(jié)果相同。

國外臨床研究表明[2,3,4]替吉奧單藥治療晚期胃癌的總有效率達到 44.6%,治療結(jié)直腸癌的總有效率達35.5%,同時受試者耐受性較好,與本品有關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率為83.78%,其中主要為血液系統(tǒng) 68.47%(白細胞減少的發(fā)生率為45.05%,血小板減少的發(fā)生率為20.72%,多為I、II度下降),消化系統(tǒng) 46.85%(惡心、嘔吐 39.64%、腹瀉7.21%),其他 14.41%。本品的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)與替加氟相當,但其消化道反應(yīng)明顯好于替加氟。目前在日本,替吉奧膠囊已成為治療晚期胃腸道惡性腫瘤的一線藥物。本研究中替吉奧單藥治療32例患者,且其中大多數(shù)為年齡較大,體質(zhì)較差的患者,取得了 43.75%的有效率,毒副作用多為Ⅰ度～Ⅱ度,經(jīng)對癥處理絕大多數(shù)可以耐受,所有患者完成 3周期化療,僅 5例患者因毒副反應(yīng)延遲了化療,我們單藥治療32例晚期胃癌臨床結(jié)果表明,口服替吉奧療效較好,毒副作用小,特別適宜于年老體弱、不適合強烈聯(lián)合化療的患者。可于家中服用,經(jīng)濟方便,有希望成為晚期胃癌,特別是體質(zhì)較差或年齡較大的患者的理想治療藥物。

1 Shirasaka T.New oral anticancer drug,(TS-1)-from bench to clinic[J].Gan To Kagaku Ryoho,2001.

2 Koizumi W.S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer(SPIRITStrial):a phase.Ⅲtrial[J].Lancel Oncol,2008.

3 Takahashi I.S-1 in the treatment of advanced and recurrent gastric cancercurrent state and future prospects[J].GASTRIC CANCER,2003.

4 Boku N.Chemotherapy for metastatic disease:review from JCOG trials[J].International Journal of Clinical Oncology,2008.