肝細(xì)胞癌血液流變學(xué)改變與CT灌注成像技術(shù)

李楊 綜述 孟令平 審校

肝細(xì)胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)是臨床常見的惡性腫瘤, 大多數(shù)患者有慢性肝炎及肝硬化病史。肝硬化常伴肝臟的增生結(jié)節(jié), 部分增生結(jié)節(jié)可演變?yōu)樾「伟1]。應(yīng)用CT灌注成像探討原發(fā)性肝癌與肝硬化的血液流變學(xué)特點(diǎn), 可為原發(fā)性肝癌的早期診斷、甚至癌灶形成之前的診斷提供參考依據(jù)。

1 肝細(xì)胞癌的血液流變學(xué)特點(diǎn)和機(jī)制

肝癌患者的全血比粘度、血漿比粘度、反映紅細(xì)胞變形性的全血還原粘度、血沉和反映紅細(xì)胞聚集性的血沉K值均顯著高于正常人。隨腫瘤進(jìn)展, 血液流變學(xué)的改變更為明顯, 血循環(huán)變慢, 體積大而增殖旺盛的癌細(xì)胞迅速增加血液有形成分, 使血粘度增高,血流變慢, 軸心流動(dòng)的紅細(xì)胞聚集, 紅細(xì)胞與單個(gè)癌細(xì)胞聚集。當(dāng)紅細(xì)胞聚集增多時(shí), 血流所攜帶的癌細(xì)胞, 從血管軸心處向管壁處轉(zhuǎn)移[2-5]。

肝癌Ⅱ期和Ⅲ期患者全血粘度、血漿比粘度、血沉明顯高于肝硬化患者和正常人, 紅細(xì)胞壓積和纖維蛋白原含量顯著高于肝硬化患者; 而后者全血比粘度,血漿比粘度, 紅細(xì)胞壓積較正常人下降, 僅血沉較正常升高。肝癌病人全血粘度、紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原等指標(biāo)較肝硬化升高, 說明隨腫瘤性質(zhì)改變, 血液流變學(xué)隨之發(fā)生改變, 血液流變學(xué)指標(biāo)測定有助于肝癌與肝硬化的鑒別及肝硬化惡變的預(yù)測[6-8]。

肝細(xì)胞癌患者全血粘度、血漿粘度、全血還原粘度、血沉和血沉K值顯著高于正常人, 腫瘤細(xì)胞通過釋放前列腺素E2（PGE2）、血栓素A2(TXA2)等生物活性物質(zhì), 引起血小板聚集和血流緩慢、淤滯, 從而有利于浸潤入血的癌細(xì)胞生長和向組織侵襲, 并且血小板聚集時(shí)釋放TXA2、血小板聚集素等產(chǎn)物, 使機(jī)體TXA2/PGI2平衡失調(diào), 進(jìn)一步促使血小板聚集和癌栓形成及潴留, 導(dǎo)致肝癌門靜脈血栓形成和肝內(nèi)外血行轉(zhuǎn)移的發(fā)生[3,9]。

肝癌組織的生長導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生一系列血液流變學(xué)變化, 集中表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面: (1)肝癌細(xì)胞生長導(dǎo)致單核巨噬細(xì)胞的浸潤, 而單核巨噬細(xì)胞又產(chǎn)生多種細(xì)胞因子, 這些物質(zhì)通過增加血漿蛋白的濃度而導(dǎo)致血液粘度的增加。(2)癌細(xì)胞產(chǎn)生釋放具有促凝性質(zhì)的組織因子: ① 癌細(xì)胞在生長過程中產(chǎn)生優(yōu)球蛋白, 通過增加血漿蛋白濃度和加強(qiáng)血漿蛋白之間的橋聯(lián)作用直接增加全血或血漿粘度以及紅細(xì)胞的聚集性, 抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白, 纖維蛋白原的增加又進(jìn)一步增加全血或血漿粘度。②干細(xì)胞分泌纖溶抑制物,此蛋白使纖維蛋白原的濃度升高。③肝癌細(xì)胞還釋放前列腺素E2(PGE2), 血栓素A2(TXA2)等生物活性物質(zhì), 引起血小板聚集, 血流緩慢、淤滯, 而血小板聚集又釋放TXA2、血小板聚集素等產(chǎn)物, 進(jìn)一步加重血液粘滯度。④其他物質(zhì), 如肝癌細(xì)胞釋放腫瘤標(biāo)志物-甲胎蛋白, 癌細(xì)胞表面某些物質(zhì)如堿性磷酸酶等脫入血液, 也會(huì)增加血漿蛋白的濃度而致血漿粘度的升高。(3)肝癌大多來源于肝硬化, 肝硬化病人紅細(xì)胞膜中膽固醇含量增高, 使紅細(xì)胞變形能力下降, 紅細(xì)胞表面負(fù)電荷減少, 電泳率下降, 血沉加快, 血液粘度升高,必然影響肝微循環(huán)的血液灌注和氧供應(yīng), 導(dǎo)致肝細(xì)胞進(jìn)一步損害, 造成惡性循環(huán)。

2 CT灌注成像技術(shù)

2.1 原理: 灌注(perfusion)是血流通過毛細(xì)血管網(wǎng), 將攜帶的氧和營養(yǎng)物質(zhì), 輸送給組織細(xì)胞的重要功能。利用影像學(xué)技術(shù)進(jìn)行灌注成像可測量局部組織血液灌注, 了解其血流動(dòng)力學(xué)及功能變化。CT灌注成像最早于1991年由Miles等提出, 并先后對肝、胰、脾、腎等腹部實(shí)質(zhì)性臟器進(jìn)行了CT灌注成像的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用的初步探討[10]。

CT灌注成像是指在靜脈注射對比劑的同時(shí)對選定的層面進(jìn)行連續(xù)多次同層掃描, 以獲得該層面內(nèi)每一像素的時(shí)間-密度曲線, 然后根據(jù)曲線利用不同的數(shù)學(xué)模型計(jì)算出血流量、血容量、平均通過時(shí)間、肝動(dòng)脈灌注指數(shù)、毛細(xì)血管通透性等參數(shù), 以此評價(jià)組織器官的灌注狀態(tài), 在顯示形態(tài)學(xué)變化的同時(shí)又能反映活體的血流動(dòng)力學(xué)變化并進(jìn)行定量與半定量分析。其理論基礎(chǔ)是類似于核醫(yī)學(xué)的放射性示蹤劑稀釋原理及中心容積原理(central volume principle)[11-15], 注入對比劑后動(dòng)脈及組織時(shí)間-密度曲線(TDC)的橫坐標(biāo)為時(shí)間, 縱坐標(biāo)為注藥后增加的CT值, 其變化反映的是對比劑在該器官中的濃度變化, 即碘聚集量的變化, 從而反映了組織灌注量的變化。在CT圖像上由于1mg/ml組織的CT值增加25Hu, 因此注入對比劑的量可用Hu×ml表示, 通過測定局部組織的碘聚集量, 即可獲得局部組織的血液灌注量。計(jì)算應(yīng)用的模型主要包括非去卷積模型和去卷積模型。非去卷積模型主要根據(jù)Fick原理, 認(rèn)為組織中對比劑蓄積的速度等于動(dòng)脈流入速度減去靜脈流出速度, 因此, 在某一時(shí)間內(nèi)組織器官中對比劑的含量等于在該短時(shí)間內(nèi)動(dòng)脈流入量減去靜脈流出量。優(yōu)點(diǎn)是簡單便于理解, 但由于利用此模型的進(jìn)一步計(jì)算, 常需進(jìn)行各種與實(shí)際情況不完全相符的假設(shè), 而造成BF值偏高或偏低的情況。去卷積模型概念復(fù)雜, 根據(jù)實(shí)際情況綜合考慮了流入動(dòng)脈和流出靜脈的血液進(jìn)行數(shù)學(xué)計(jì)算處理, 主要反映注射對比劑后組織器官中存留對比劑隨時(shí)間的變化量, 比較真實(shí)反映了組織器官內(nèi)部血流動(dòng)力學(xué)情況。此種模型計(jì)算偏差小, 但對噪聲很敏感, 已被廣泛應(yīng)用。近來,有學(xué)者提出標(biāo)準(zhǔn)化灌注值(SPV), 可以校正病人體重和心輸出量等影響因素, 獲得相應(yīng)的灌注值參數(shù), 是評估血管生成較為合適的指標(biāo)[12]。

2.2 掃描方法及掃描參數(shù): 患者平臥, 先行常規(guī)CT全肝掃描, 層厚10mm或8mm, 層間距10mm或8mm, 螺距1-1.5, 掃描速度為1層/s。然后選擇靶層面, 病灶存在時(shí)以病灶為中心, 無病灶時(shí)以第一肝門為中心, 如有可能脾臟應(yīng)包括在所選層面中。在對比劑首過前、中及其后按照一定時(shí)間設(shè)計(jì)動(dòng)態(tài)同層掃描。文獻(xiàn)報(bào)道掃描程序并不相同。Miles[10]等在注入對比劑后0、7、10、13、16、21、26、31、37.5、44s各掃描一次, 共十次。李家平[14]等先平掃一次作為基線層面, 注射完對比劑7s之后每1s掃描1次, 共30次。范光明[22]等規(guī)定掃描時(shí)間0.75s, 間隔時(shí)間2s, 共掃30次。多層螺旋CT為固定多層的連續(xù)動(dòng)態(tài)掃描, 層厚5mm～10mm, 同一層面連續(xù)掃描35-40次, 管電流150mA～300mA, 管電壓120kV。為保證圖像質(zhì)量與計(jì)算的準(zhǔn)確性, 掃描時(shí)要求患者屏氣或保持平穩(wěn)呼吸。CT灌注成像肝臟灌注參數(shù)包括: (1)肝動(dòng)脈灌注量(HAP), 單位ml/min/100g,指單位時(shí)間內(nèi)流經(jīng)肝動(dòng)脈組織的血容量。(2)門靜脈灌注量(PVP,單位ml/min/100g)指單位時(shí)間內(nèi)流經(jīng)門靜脈組織的血容量。(3)總肝灌注量(TLP, 單位ml/min/100g)為肝動(dòng)脈灌注量與門靜脈灌注量之和, 即TLP=HAP+PVP。(4)肝動(dòng)脈灌注指數(shù)(HPI), 表示肝動(dòng)脈灌注量在總肝灌注量中所占的百分比, 即HPI=HAP/TLP。(5)血容量(HBV, 單位ml/min/100g）表示局部區(qū)域的血流量, 根據(jù)中心容積定律, BV=BF×MTT。(6)平均通過時(shí)間(MTT), 單位秒)為對比劑通過感興趣區(qū),(ROI)毛細(xì)血管網(wǎng)所耗費(fèi)的時(shí)間。(7)表面通透性(PS,單位ml/min/100g)指對比劑由毛細(xì)血管內(nèi)皮進(jìn)入細(xì)胞間隙的單向傳輸速率。

3 CT灌注成像在肝癌診斷與鑒別診斷中的應(yīng)用

CT灌注成像可反映活體內(nèi)腫瘤血管生成的微血管變化, 能對腫瘤的微血管生理情況和組織的代謝功能做出量化評價(jià), 對腫瘤的分期、分級(jí)及腫瘤的療效監(jiān)測具有重要價(jià)值。無論原發(fā)還是繼發(fā)性肝癌都由肝動(dòng)脈供血, 其HAP增加一般大于0.25mL/min/mL。HAP的增加對診斷肝臟惡性腫瘤的敏感性為82%, 特異性62%。而肝硬化的HAP也增加, 但多伴脾臟灌注的增加[14-18]。

單純性肝硬化結(jié)節(jié)為非腫瘤性病變, 在出現(xiàn)不典型增生前為門靜脈供血, 不典型增生結(jié)節(jié)與早期肝細(xì)胞肝癌常含殘留的匯管區(qū), 提示它們由動(dòng)脈及門靜脈同時(shí)供血。而多數(shù)研究認(rèn)為典型肝癌為肝動(dòng)脈供血,且引流血管為包膜周圍的門靜脈[19-20]。肝硬化時(shí), 雖然肝血管阻力增加, 門靜脈灌注減少, 但肝臟自身對肝血流量的內(nèi)在調(diào)節(jié)及肝血管特有的代償機(jī)能共同維持肝總血流量的相對穩(wěn)定, 當(dāng)門靜脈灌注減少時(shí)可通過增加肝動(dòng)脈灌注而進(jìn)行緩沖, 從而使肝臟動(dòng)脈灌注量增加。肝硬化時(shí)PVP, THBF下降, HPI有所增加, 提示肝動(dòng)脈灌注對肝臟血流灌注的貢獻(xiàn)增大, 但常不能阻止肝臟總灌注量下降, 肝硬化肝臟的PVP較正常肝臟可下降50%。

Tajima等[21]比較不典型增生結(jié)節(jié)、高分化肝細(xì)胞肝癌、中低分化肝細(xì)胞肝癌病灶的血管含量比, 發(fā)現(xiàn)隨病變進(jìn)展, 結(jié)節(jié)內(nèi)動(dòng)脈增多, 門靜脈減少, 其中動(dòng)脈變化能更早提示惡變。肝癌組織HAF、HAP明顯高于癌旁組織與正常肝組織。但是PS只與其他部位腫瘤不同, 肝癌組織、癌旁組織、正常肝組織PS值差異不明顯, 是否與肝臟雙重血供特點(diǎn)、CT灌注成像方法及其影響因素等有關(guān), 還需要進(jìn)一步研究[14]。肝臟灌注參數(shù)BF、HAF、HAP最能評價(jià)腫瘤血流狀態(tài)與供血比例, 對腫瘤惡性程度的評價(jià)和鑒別癌組織與正常組織有重要意義。癌旁組織的灌注也發(fā)生類似癌灶的改變,而遠(yuǎn)離癌灶的肝葉基本保持正常肝臟灌注特點(diǎn), 提示常規(guī)CT顯示正常的肝組織, 尤其在腫瘤臨近部分, 實(shí)際上可能已經(jīng)受到癌細(xì)胞的浸潤, 由于尚未出現(xiàn)形態(tài)學(xué)的改變而常規(guī)中未能檢出。癌旁組織、正常組織各灌注參數(shù)無明顯差異, 表明肝腫瘤區(qū)的發(fā)生肝總血流量影響不大, 整個(gè)肝臟的血供保持在相對平衡狀態(tài)。邊緣清晰的病灶其瘤周肝組織的灌注參數(shù)與遠(yuǎn)處肝組織類似, 而邊緣模糊的病灶其瘤周肝組織的HAP和HPI明顯升高, 達(dá)到遠(yuǎn)處肝組織的2倍以上, PVP則顯著降低, TLP無明顯變化[22-24,26]。

TDC反映組織注射對比劑后聚碘量隨時(shí)間而發(fā)生的動(dòng)態(tài)變化, 是灌注計(jì)算的基礎(chǔ)。注射對比劑后組織的衰減取決于組織的血流量和血管外液量。ROI的TDC早期改變與單位組織的血流量有關(guān), 肝臟TDC動(dòng)脈期上升非常緩慢, 而門靜脈期上升較快, 并達(dá)峰值,與肝臟的門靜脈供血遠(yuǎn)多于肝動(dòng)脈供血有關(guān)。動(dòng)脈期從肝動(dòng)脈來的對比劑被4倍的無對比劑的門靜脈血所稀釋, 因此其強(qiáng)化較少, 而門靜脈期對比劑不僅大量來自門靜脈, 而且還有經(jīng)肝動(dòng)脈循環(huán)的對比劑, 因此強(qiáng)化明顯。肝細(xì)胞癌的TDC呈明顯上升段和明顯下降段, 與惡性腫瘤主要由肝動(dòng)脈供血, 與肝細(xì)胞三期增強(qiáng)掃描的特點(diǎn)一致, 動(dòng)脈期病灶呈明顯不均勻強(qiáng)化,門靜脈期可見對比劑排出。因此, 通過TDC形態(tài), 可在一定程度上判斷組織血供特點(diǎn)[23-24]。

圖1 正常肝臟CT灌注TDC圖一般觀察到3個(gè)階段: 基線、緩慢升段、水平段

圖2 原發(fā)性肝癌CT灌注TDC圖可以觀察到明顯上升段和明顯下降段

對比肝癌病灶與周圍肝實(shí)質(zhì)的血管分布, 發(fā)現(xiàn)隨肝癌進(jìn)展, 病灶內(nèi)動(dòng)脈比例增加, 但正常動(dòng)脈及門靜脈的比例減少。肝癌血供豐富, 病灶中心及邊緣BF,BV, HAP, PS均較正常肝臟組織明顯升高, MTT變短, 這是因?yàn)楦伟﹥?nèi)部富含新生血管, 血流豐富, 流速較快, 血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)不完整, 基底膜稀疏且易于泄露[22,23,25]。病灶中心BF/BV較邊緣高, MTT更短, 說明肝細(xì)胞癌中心部位血管較邊緣豐富; 其中心HAP較邊緣高, 是由于較大的肝細(xì)胞癌中心主要由肝動(dòng)脈供血, 不參與生長, 而瘤體邊緣是生長活躍部位, 需要高度營養(yǎng), 往往由肝動(dòng)脈及門靜脈雙重供血所致。原發(fā)性肝癌大多由肝動(dòng)脈供血, 其HAP增加可大于0.25ml/min, 而良性腫瘤HAP正常。在肝臟良惡性腫瘤鑒別方面HAP的敏感性為79%～91%, 特異性為58%～71%[17]。因此HAP在肝臟良惡性腫瘤鑒別方面具有重要價(jià)值,再結(jié)合CT灌注成像的其他指標(biāo), 能對肝硬化和早期肝癌作出鑒別, 具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

4 CT灌注成像的不足與展望

CT灌注成像的參數(shù)和圖像質(zhì)量受掃描條件、對比劑量、注射速度、原始圖像重建、算法、運(yùn)動(dòng)偽影、部分容積效應(yīng)、患者心輸出量等多種因素影響。進(jìn)行圖像分析時(shí),由于選取ROI的人為差異, 會(huì)造成分析曲線及灌注參數(shù)數(shù)值的變化, 給定量分析帶來困難。單層面掃描時(shí)不利于顯示器官或病變的全貌, 易漏診, 掃描局部接受的放射性劑量較高。病人移動(dòng)或呼吸運(yùn)動(dòng)時(shí)易產(chǎn)生偽影, 導(dǎo)致測量結(jié)果不準(zhǔn)確[14,16,26]。隨著CT灌注成像軟件的開發(fā)、對比劑的改進(jìn), CT灌注成像技術(shù)必將越來越成熟, 有可能在肝臟腫瘤形態(tài)學(xué)變化之前進(jìn)行診斷, 較為客觀評價(jià)各種治療手段對腫瘤血流動(dòng)力學(xué)的影響。

1.Hussain H K, Syed I, Nghiem H V, e tal.T2-Weighted MR imaging in the assessment of cirrhotic liver[J].Radiology, 2004,230(3): 637-644

2.李彬先, 李瑞琨.惡性腫瘤病人血液流變學(xué)指標(biāo)檢測的臨床價(jià)值[J].中國血液流變學(xué)雜志, 2005, (15)4: 596-597

3.王小俠, 周劍影, 郭曉葵等.伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤患者血液流變學(xué)研究[J].中國血液流變學(xué)雜志, 2002, (12)3: 238-239

4.Kakkar A K, Williamson RCN.Thromboprophylaxis in malignant disease[J].Br J Surg,1995, 82: 724-725

5.Karabanov GN, Karimov AL, Gantsev KSh.Validation and approaches to correction of hemorheologic disorders in patients with gastrointestinal cancer[J].Radiologic Clinics of North America, 2001, (5): 47-50

6.王傳新, 楊曉靜, 王謙.肝癌患者血液流變學(xué)指標(biāo)檢測分析[J].中國微循環(huán), 2002, 6(5): 293-294

7.毛志東.100例晚期癌癥患者24小時(shí)血液流變學(xué)變化的觀察[J].中國血液流變學(xué)雜志, 2003, 13(1): 65-67

8.Tsu-Te Liu, Wen-Jang Wong, Ming-Chih Hou, et al.Hemorheology in patients with liver cirrhosis:special emphasis on its relation to severity of esophageal variceal bleeding[J].Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2006, 21: 908-913

9.戚利勇, 鄒利光, 王細(xì)文.原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓血液動(dòng)力學(xué)變化的多層螺旋CT灌注成像研究[J].腫瘤學(xué)雜志, 2007,13(3): 204-207

10.Miles KA, HayballMP, Dixon AK.Colour perfusion imaging: a new application of computed tomography[J].Lancet, 1991, 337:643-645

11.K A Miles.Functional Computed Tomography in Oncology[J].European Journal of Cancer, 2002, 38: 2079-2084

12.Miles K A,Griffiths M R, Standardized perfusion value:universal CT contrast enhancement scale that correlates with FDG-PET in lung nodules[J].Radiology, 2001, 220: 548-553

13.Sahani, DV, Holalkere, NS, Mueller, PR, et al.Advanced hepatocellular carcinoma: CT perfusion of liver and tumor tissue- Initial experience[J].Radiology, 2007, 243(3): 736-743

14.李家平, 楊建勇, 江 利, 等.運(yùn)用CT動(dòng)態(tài)灌注成像技術(shù)測定肝臟血流量的臨床研究[J].臨床放射性雜志, 2004, 23(2): 130-134

15.Joe Hoon Lim, Dongil choi,Seung Hoon Kirn,et al.Detection of hepacocellular Carcinoma:value of adding delayed phase imaging to dualphase helical CT[J].AJR, 2002, 179: 67-69

16.張媛, 孫永光, 高樹明等.肝臟的CT灌注成像及其研究進(jìn)展.CT理論與應(yīng)用研究[J], 2007, 16(1): 70-76

17.Ippolito, D, Sironi, S, Pozzi, M, et al.Hepatocellular carcinoma in cirrhotic liver disease: Functional computed tomography with perfusion imaging in the assessment of tumor vascularization[J].Academic Radiology, 2008, 15(7): 919-927

18.Kim, Y, Chung, JW, Park, JH, et al.Multiphase contrastenhanced CT imaging in hepatocellular carcinoma: Correlation with immunohistochemical angiogenic activities[J].Academic Radiology, 2007, 14(9): 1084-1091

19.Xiao Zhou Ma,Anthony E Samir,Nagaraj-Setty Holalkere.Optional Arterial Phase Imaging for Detection of Hypervascular Hepatocellular Carcinoma Determined by Continuous Image Capture on 16-MDCT[J].AJR, 2008, 191: 772-777

20.Tsurusaki, M, Sugimoto, K, Fujii, M, et al.Combination of CT during arterial portography and double-phase CT hepaticarteriography with multi-detector row helical CT for evaluation of hypervascular hepatocellular carcinoma[J].Clinical Radiology,2007, 62(12): 1189-1197

21.Tajima T,Honda H, Taguchi K,et al.Sequential hemodynamic change in hepatocellular carcinoma and dysplastic nodules: CT angiography and pathologic correlation[J].AJR, 2002, 178(4):885-897

22.范光明, 郭啟勇, 沈金丹等.肝細(xì)胞癌的CT灌注成像研究[J].中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù), 2006, 22(11): 1707-1709

23.王艷英, 張?jiān)谌? 王丹.肝細(xì)胞癌和肝海綿狀血管瘤16層螺旋CT灌注成像的臨床應(yīng)用[J].放射學(xué)實(shí)踐 , 2008, 23(6): 632-635

24.Xiaoli Sun,Cheng Liu,Changhu Liang, et al.Hepatocellular Carcinomas:Correlation between time to peak hepatocellular carcinomas enhancement and time to peak aortic enhancement[J].Comput Med Imaging and Graphics, 2009, (33): 312-316

25.Lee Ty, Purdie T G, Stewart E.CT imaging of angiogenesis[J].Q J Nucl Med, 2003, 47(3): 171-187

26.Pari V.Pandharipande, Glenn A.Krinsky, Henry Rusinek.Perfusion imaging of the liver: Current challenges and future goals[J].Radiology, 2005, 234: 661-673