吸入一氧化氮在小兒心臟術(shù)后肺動脈高壓的臨床應(yīng)用

周智恩,孫小圣,嚴(yán)善秀,馮 君,何倫德,王道莊,鄧碩曾

肺動脈高壓(pulmonary hypertension,PH)是左向右分流型先天性心臟病(先心病)最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一,重癥患者手術(shù)預(yù)后差,國外報道重度PH患者總的一年生存率為 88%[1]。而一氧化氮(NO)被認(rèn)為是較理想的肺血管擴張劑,但目前國內(nèi)仍未普及應(yīng)用。我們的研究旨在評價吸入 NO對先心病合并重度 PH患兒體外循環(huán)(extracorporeal circulation,ECC)術(shù)后的作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2007年8月至 2009年8月我們共收治先心病伴 PH患兒 205例,占同期小兒先心病手術(shù)例數(shù)的 35.4%,按小兒肺動脈高壓分度:肺動脈收縮壓 30～40mm Hg為輕度,41～70 mm Hg為中度,＞70mm Hg為重度[2]。其中術(shù)前 PH重度 50例,中度 58例,輕度 97例。未做心導(dǎo)管檢查僅超聲心動圖檢查存在 PH 125例。50例術(shù)前合并重度PH患兒中有 32例術(shù)后肺動脈壓下降不明顯接受 NO吸入治療。其中男 20例、女 12例,年齡 4個月～12歲(4.8±2.8)歲,體重 4.4～36(14.1±6.5)kg。手術(shù)種類包括室間隔缺損(VSD)修補術(shù)12例,動脈導(dǎo)管直視閉合術(shù) 8例,完全性心內(nèi)膜墊缺損(TECD)修補術(shù) 5例,右室雙出口(DORV)矯治術(shù) 3例,完全性肺靜脈異位引流矯治術(shù)、大動脈錯位調(diào)轉(zhuǎn)術(shù)各 2例。所有患兒均在靜脈復(fù)合麻醉 ECC下進行,采用膜肺氧合,術(shù)中超濾。ECC時間 75～210(98±30)min,主動脈阻斷時間 15～160(75±18)min,術(shù)后患兒均返 ICU監(jiān)護。

1.2 吸入 NO的入選標(biāo)準(zhǔn) 必須同時具備以下四條:①術(shù)后平均肺動脈壓(mPAP)≥25 mm Hg(1mm Hg=0.133KPa),跨肺壓(TGP)≥15mm Hg,肺血管阻力指數(shù)(PVRI)≥3U/m2[3];②給予肌松、鎮(zhèn)靜、止痛、吸入高濃度氧,適宜的過度通氣和堿中毒,靜脈用血管擴張劑等常規(guī)治療無效;③術(shù)后患兒循環(huán)穩(wěn)定為先決條件,保證研究指標(biāo)的穩(wěn)定性;④在監(jiān)測期間避免快速輸注液體和大劑量調(diào)整血管活性藥,盡可能保證呼吸參數(shù)的一致性,以減少除試驗用藥外其他因素對血流動力學(xué)和呼吸功能的干擾。剔除標(biāo)準(zhǔn)為:研究前出現(xiàn)以下任一并發(fā)癥,包括:急性左心衰、心內(nèi)仍存在殘余分流、肺靜脈梗阻、嚴(yán)重心律失常、胸腔積液。

1.3 吸入 NO及監(jiān)測方法 采用帶有 NO/二氧化氮(NO2)傳遞和監(jiān)測系統(tǒng)的西門子 300A呼吸機輸送和持續(xù)監(jiān)測 NO、NO2峰值濃度,利用 AVL OMNL血氣分析儀進行分析和測定高鐵血紅蛋白(MetHb)濃度。NO為北京氧氣廠制造,以 10 ppm作為起始濃度,每 30 min增加 2 ppm,一般最大不超過 20 ppm,連續(xù)監(jiān)測心率(HR)、平均動脈壓(mSAP)、mPAP、中心靜脈壓(CVP)、肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP),利用 FICK法測定心輸出量,根據(jù)公式計算心臟指數(shù) (CI)、肺血管阻力 (PVR)、體血管阻力(SVR)、體肺血管阻力指數(shù)比(Rp/Rs)。動脈二氧化碳分壓(PaCO2)、動脈血氧分壓(PaO2)、動脈血氧飽和度(SaO2)、PaO2與吸入氧濃度(FiO2)之比(PaO2/FiO2)和呼吸指數(shù)(RI)等指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用 SPSS 11.5統(tǒng)計軟件分析,參數(shù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,各組均數(shù)采用配對 t檢驗,P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 術(shù)后患兒一般情況 32例接受 NO吸入治療患兒全部有效。吸入 NO 32～335 h,平均(66.4±21.3)h,NO濃度為 10～25 ppm。6例治療期間曾發(fā)生 PH危象,積極治療后好轉(zhuǎn)。3例在撤離呼吸機后仍需面罩吸入 NO。全組死亡 3例(1例 VSD吸痰誘發(fā) PH危象死亡,1例 TECD和 1例 DORV因術(shù)后多器官功能衰竭死亡)。

2.2 吸入 NO前、后血流動力學(xué)和呼吸功能指標(biāo)的變化 血流動力學(xué)指標(biāo)結(jié)果顯示,吸入 NO 24 h后mPAP、PVR、Rp/Rs顯著下降,體循環(huán)指標(biāo) HR、CI、SVR變化不明顯。呼吸功能指標(biāo)顯示,吸入 NO 24 h后 PaO2/FiO2、SaO2顯著升高。見表1。

表1 NO治療前、后血流動力學(xué)和呼吸功能的變化 (±s)

表1 NO治療前、后血流動力學(xué)和呼吸功能的變化 (±s)

注:與 NO吸入前比較*P＜0.05,**P＜0.01

HR(次/Min) 142±16 138±12 mSAP(mm Hg) 59±10 60±10 mPAP(mm Hg) 41±3 29±2**CVP(cmH2O) 9±2 7±1*PVR(Wood單位) 4.78±0.83 3.85±1.42**Rp/Rs 0.56±0.17 0.33±0.13**CI(L/(Min· m2) 3.4±0.6 3.5±0.7 PaCO2(mm Hg) 38.0±7.9 35.9±3.5 PaO2(mm Hg) 40.8±11.1 50.9±8.9**PaO2/FiO2(mm Hg) 67.0±30.1 92.6±25.0**SaO2(%) 0.78±0.14 0.84±0.09*

2.3 監(jiān)測 NO2、MetHb情況 所有患兒 NO治療期間監(jiān)測NO2濃度均 ＜5 ppm,最高濃度1.2 ppm,平均(0.5±0.4)ppm,MetHb均在 3%以下,平均(1.5±0.5)%。

3 討 論

由于小兒代償能力低下,先心病異常的血流動力學(xué)可嚴(yán)重影響其呼吸功能和肺血管發(fā)育,大量左向右分流導(dǎo)致肺充血,易誘發(fā)肺部感染,使肺血管壓力和阻力增高;持續(xù)肺動脈高壓又加重患兒心力衰竭,呼吸困難,形成惡性循環(huán)[4]。此外,長時間 ECC所致肺血管內(nèi)皮功能障礙是引起術(shù)后早期肺血管阻力增高的主要原因[5]。因此合并有 PH的心內(nèi)畸形矯治術(shù)后的早期,肺動脈壓仍維持較高水平,并對該類疾病的預(yù)后有重要影響,成為制約該類手術(shù)早期成功率的重要因素之一[6]。所以,先心病合并 PH患兒圍術(shù)期血流動力學(xué)的管理重點是降低肺動脈壓及肺循環(huán)阻力并維護心功能。

NO是一種內(nèi)皮細(xì)胞衍生的體液因子,由 L-精氨酸經(jīng) NO合酶催化而成,當(dāng)吸入 NO進入肺泡腔后,通過升高毛細(xì)血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)引起肺血管平滑肌舒張,隨后擴散至血管腔內(nèi)與血紅蛋白結(jié)合而被滅活,因其具有可吸入性,選擇性舒張通氣性肺泡壁的微小血管以及 cGMP的半衰期短暫等優(yōu)點,目前作為選擇性肺血管擴張劑在心外科得到廣泛的應(yīng)用[7]。

我們通過吸入療法來補充外源性 NO,從而降低 PVR。結(jié)果顯示,吸入 NO可顯著降低 mPAP、PVR和 Rp/Rs;同時顯著升高 SaO2、PaO2和 PaO2/FiO2,而 HR、SVR、mSAP、PaCO2無變化 。提示吸入NO通過降低 PVR來改善肺血流灌注和氧合功能,對體循環(huán)、通氣功能無影響。同時我們觀察到,絕大多數(shù)患兒吸入低濃度 NO(10～25 ppm)即可產(chǎn)生較好的治療效果,對 NO反應(yīng)不好者,繼續(xù)增加 NO并不能提高療效。所以我們主張應(yīng)用 NO時應(yīng)盡量以產(chǎn)生臨床療效的最低濃度維持。一部分患兒對 NO吸入呈依賴性,提示 NO治療存在一定的個體差異。這與 Miller等[8]研究結(jié)果相似。

NO治療期間應(yīng)密切監(jiān)測毒副作用,雖然低濃度 NO(＜40 ppm)本身毒性不強,但 NO氣體與氧反應(yīng)生成的 NO2卻有很強的毒性,氣道中 NO2濃度過高可與肺水結(jié)合形成亞硝酸鹽和硝酸鹽,引起嚴(yán)重的肺損傷,一般認(rèn)為呼吸環(huán)路中 NO2濃度不應(yīng)超過5 ppm[9]。本組監(jiān)測到 NO2的最高濃度為 1.3 ppm。NO入血后與 Hb結(jié)合,最終形成 MetHb,MetHb無法結(jié)合氧,可造成 Hb攜氧能力下降。嬰幼兒由于存在 MetHb還原酶發(fā)育不全,更需要嚴(yán)密監(jiān)測。本組監(jiān)測 MetHb濃度均在正常范圍。

總之,我們認(rèn)為,對于先心病 ECC術(shù)后難治的反應(yīng)性 PH或 PH危象患兒,若常規(guī)治療無效,可通過 NO吸入治療。NO是一種有效、安全、理想的肺血管擴張劑。

[1]Humbert M,Sibon O,Chaouat A,et al.Pulmonary arterial hypertension in France results from a national registry[J].Am J Respir Crit Care Med,2006,173(9):1023-1030.

[2]李少民,王麗娜,張莉,等.先天性心臟病合并肺動脈高壓的診斷及外科治療 [J].中國胸心血管外科臨床雜志,2006,13(60):434-436.

[3]徐卓明,蘇肇伉,陳玲,等.先天性心臟病術(shù)后肺動脈高壓的一氧化氮吸入治療[J].中華胸心血管外科雜志,2001,17(2):74-76.

[4]周智恩,孫小圣,嚴(yán)善秀,等.嬰幼兒體外循環(huán)手術(shù)后呼吸功能衰竭的危險因素分析 [J].中國體外循環(huán)雜志.2009,7(3):129-131.

[5]Wynne R,Botti M.Postoperative pulmonary dysfunction in adultsafter cardiac surgery with cardiopulmonary bypass:clinical significance and implications for practice[J].Am JCrit Care,2004,13(5):384-393.

[6]Brown KL,Ridout DA,Goldman AP,eta l.Risk factors for long intensive care unitstay after cardiopulmonary bypass in children[J].Crit Care Med,2003,31(1):28-33.

[7]SteudelW,Hurford WE,ZapolWM.Inhaled nitric oxide:basic biology and clinical applications[J].Anesthesiology,1999,91(4):1090-1121.

[8]Miller OI,Celemajer DS,Deanfield JE,et al.Very-low-dose inhaled nitric oxide:aselective pulmonary vasodilator after operations for congenitalheartdisease[J].JThorac Cardivasc Surg,1994,108(3):487-494.

[9]Foubert L,Fleming B,Latimer R,et al.Safety guidelines for use of nitric oxide[J].Lancet,1992,339(8809):1615-1616.