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    肌苷法合成利巴韋林的新工藝研究

    2010-10-20 08:47:20曾志榮邵麗玲
    河南化工 2010年4期
    關鍵詞:肌苷核糖呋喃

    曾志榮,邵麗玲,邱 芳

    (浙江誠意藥業(yè),浙江,洞頭,325700)

    肌苷法合成利巴韋林的新工藝研究

    曾志榮,邵麗玲,邱 芳

    (浙江誠意藥業(yè),浙江,洞頭,325700)

    本文采用微波條件下以肌苷為原料與醋酐在催化劑固體超強酸的催化作用下制得 1,2,3,5-O-四乙酰 -β-D-呋喃核糖,收率提高到 92%,反應時間由 10h縮短到0.5h。在 130-135℃條件下,加入催化劑二氧化鈦,迅速完成?;磻?此反應收率最高達到 83%。利巴韋林的總收率為為 61.1%,高于目前的文獻水平。

    肌苷法;利巴韋林;微波

    利巴韋林 (ribavirin,RBV),又名病毒唑、三氮唑核苷,化學名 1-β-D-呋喃核糖基 -1H-1,2,4-三氮唑 -3-羧酰胺。利巴韋林是一種具有高度廣譜抗病毒作用的核苷藥物。臨床上用于甲肝,流感,各種皰疹,以及對呼吸道合孢病毒,人免疫缺陷性病毒,拉薩熱,流行性出血熱病毒的感染等均有較高療效。近年來其應用于乙型肝炎,丙型肝炎亦顯出較好的結果。因此利巴韋林是一種具有廣泛治療潛力和廣泛用途的抗病毒藥物。利巴韋林制備方法有化學合成法,發(fā)酵法和酶法三種。但發(fā)酵法和酶法均有較大的缺點,發(fā)酵法是將 1,2,4-三氮唑 -3-羧酰胺放到含有增殖的短桿菌的培養(yǎng)基中積累三氮唑核苷,這種條件下三氮唑核苷很容易分解,并且還產(chǎn)生其它核苷和代謝物,使精制分離困難;酶法存在的缺點是所使用的核苷磷酸化酶不易制備。利巴韋林的化學法合成是國內(nèi)外研究和報道最多的?;瘜W法總體可分為鹵代糖法、肌苷法、腺苷法和核苷酸法四種[1],主要經(jīng)由?;?、縮合與氨解三步完成。其中肌苷法是化學法中研究最為廣泛的,其以肌苷為起始原料,經(jīng)?;磻频盟囊阴:颂?然后與 1,2,4-三氮唑 -3-羧酸甲酯 (TCM)熔融縮合,再經(jīng)氨 -甲醇溶液氨解,得到目標產(chǎn)物。反應方程式如下所示:

    目前氨解工藝已基本成熟,而?;涂s合工藝還有待改進。因此本文對以上兩步反應進行工藝條件的探討和改進。

    關于 1,2,3,5-O-四乙酰 -β-D-呋喃核糖的合成報道主要有:文獻[2]報道以肌苷為原料與醋酸 -冰醋酸反應制得,收率為 47%,文獻 [3]報道以肌苷為原料與醋酐 -醋酸在催化劑 CaCl2的作用下反應制得,收率為 75%;文獻[4]則采用對甲苯磺酸作催化劑,使收率反應進一步提高到 84%,且反應時間縮短了 2.5h。文獻[5]提出采用固體酸 PMBII作催化劑,使?;章噬仙?87%。作者在常壓微波條件下以肌苷為原料與醋酐在催化劑固體超強酸的催化作用下制得 1,2,3,5-O-四乙酰 -β-D-呋喃核糖,收率提高到92%,反應時間由 10h縮短到0.5h,大大縮短了反應時間。在第二步縮合反應中,文獻[6]采用高溫熔融法,反應時間短,僅 15min即可完成,但高溫下 (162~165℃)易使四乙酰核糖分解,影響收率和質(zhì)量。文獻 [4]則以 BSA(N,O-二(三甲基硅烷基)乙酰胺)作硅烷化試劑,CF3SO2OSi(CH3)3作催化劑下縮合,使收率提高到 83.4%。文獻 [7]中提到使用 SnCl4作催化劑,且反應條件溫和,易操作。作者在 130-135℃條件下,加入催化劑二氧化鈦,反應迅速完成,在保證收率的前提下,避免了由于高溫帶來的副產(chǎn)物。此反應收率最高達到 83%,基本與文獻持平。

    1 試劑及儀器

    試劑:肌苷、醋酐為工業(yè)級,醋酸、二氧化鈦、二甲基亞砜、甲醇及乙醇均為化學純。固體超強酸自制。儀器:單模微波反應器;數(shù)字熔點儀 (上海儀表廠),溫度計未經(jīng)校正。

    2 合成方法

    2.1 1,2 ,3,5-O-四乙酰 -β-D-呋喃核糖的合成 在冷凝裝置的250 mL的燒瓶中,加入 30 g肌苷,150 g醋酐以及 20g醋酸。開攪拌在微波條件下出現(xiàn)回流反應 5min,反應物由懸浮狀變?yōu)槁詭S色的澄清液。微波加熱停止加入固體超強酸催化劑 1.5g,重新加熱在回流的情況下反應0.5h。停止反應,冷至室溫,在冰箱中靜置過夜,真空過濾,過濾除去反應產(chǎn)生的次黃嘌呤,用冷醋酐或回收的醋酐或醋酸洗滌濾餅 2~3次,至洗液無色為止。合并濾液和洗液,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器內(nèi)減壓蒸出未反應的醋酐與醋酸,濃縮液呈糖漿狀后倒入冰水中攪拌,放置在冰箱中結晶,2h后抽濾,用少量冰水洗幾次,烘干后稱量并計算產(chǎn)率,測熔點。最后得到干燥產(chǎn)品 30.3g,收率為 92.2%,產(chǎn)品熔點 80~82℃。

    2.2 1-(2,3,5-三 -O-乙酰基 -β-D-呋喃核糖基)-1,2,4-三氮唑 -3-羧酸甲酯的合成 將四乙酰呋喃核糖 10g,1,2,4-三氮唑 -3-羧酸甲酯 4.2g以及 30ml二甲基亞砜投入到 100mL三口瓶中,開啟攪拌,在 130-135℃條件下完全溶解后,加入催化劑二氧化鈦,反應 15min后,開始降壓蒸餾除去溶劑。適當降溫后加入甲醇 25ml溶解生成物,放置 20小時過濾,溶媒洗滌濾餅至類白色后干燥,得產(chǎn)品9.7g,收率為 80.3%,熔點 101~102℃。

    2.3 利巴韋林的合成 將縮合物 1-(2,3,5-三 -O-乙?;?-β-D-呋喃核糖基)-1,2,4-三氮唑 -3-羧酸甲酯 10g,甲醇 75ml加人到 250ml三口瓶中。當反應溫度降至0℃以下時,通氨氣、攪拌,當反應物完全溶解后再通氨氣至飽和,室溫下反應 40小時,減壓濃縮,放置過夜,過濾,溶媒洗滌濾餅至類白色,然后干燥,得利巴韋林粗品。用水溶解粗品,過濾,濾液再用 95%乙醇至析出產(chǎn)品,放置,過濾,得利巴韋林精品 5.5g,收率為 82.5%,熔點 166~168℃[文獻(MerckIndex 14th):166~168℃(乙醇水溶液 );174~176℃(無水乙醇)]。純度 >99%(HPLC法)。

    3 結論

    此新方法合成利巴韋林的過程總收率為 61.1%,高于目前的文獻水平。此新工藝常壓微波條件下使用固體超強酸催化進行?;磻?不僅提高了收率,而且最重要是大大縮短了反應的時間,提高了反應效果,節(jié)約能源。在縮合反應中采用二氧化鈦作為催化劑,在 130-135℃條件下迅速完成反應,避免了反應物的分解以及副產(chǎn)物的生成。

    [1]鄭人華,孫莉,裴文.三氮唑核苷合成研究進展[J].浙江工業(yè)大學學報,2003,31(3):336-339.

    [2]W itkowski J T,Robins R K,SidwelL R W.Design,synthesis and broad spectrum antiviral activityof1-β-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide and related nucleosides[J].JMedicinal Chemistry,1972,15(11):1150-1154.

    [3]FUJISH IMA T,YAMAMOTO Y.Preparation of ribavirin:JP,58216696[P].1983-12-16.

    [4]羅曉燕,殷斌烈,葉宗紅.三氮唑核苷的合成 [J].精細化工,2001,18(1):27-28.

    [5]楊兆娟,丁立,湯志剛,等.1,2,3,5-O-四乙酰 -β-D-呋喃核糖的合成新工藝[J].精細化工,2002,19(5):300-301.

    [6]周濤.三氮唑核苷合成工藝的改進[J].中國藥學雜志,1996,27(2):133-135.

    [7]A.班菲,B.達洛羅,M.弗里赫里奧,等.制備 L-利巴韋林的方法:CN,1233421C[P].2006-05-10.

    TQ111.2

    A

    1003-3467(2010)04-0089-01

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