鹽酸萘甲唑啉的合成工藝研究

李明樂 李盼欣 張志光 張勇

摘 要：為了解決鹽酸萘甲唑啉現(xiàn)有合成工藝落后、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)低等問題，對(duì)鹽酸萘甲唑啉合成工藝進(jìn)行了研究。以ICH Q11對(duì)化學(xué)藥品研發(fā)與生產(chǎn)的相關(guān)規(guī)定為指導(dǎo)，設(shè)計(jì)一條從源頭控制雜質(zhì)產(chǎn)生的合成路線。以1-萘乙酸為起始原料，依次經(jīng)過酰胺化、酰胺脫水、催化加成環(huán)合和成鹽等4步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物，并對(duì)各步驟進(jìn)行工藝參數(shù)優(yōu)化。結(jié)果表明，酰胺化反應(yīng)中，以二氯甲烷為溶劑，n（1-萘乙酸）∶n（二碳酸二叔丁酯）∶n（氨水）= 1∶1.2∶1.2時(shí)，收率為88.6%;脫水反應(yīng)和加成環(huán)合反應(yīng)中，以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，后處理易操作且獲得的中間體純度高;成鹽反應(yīng)中，n（萘甲唑啉游離堿）∶n（36%鹽酸）= 1∶1.48時(shí)，收率為90.1%;經(jīng)工藝參數(shù)優(yōu)化后的4步反應(yīng)的總收率為50.83%，產(chǎn)品中未檢出歐洲藥典所列的4種雜質(zhì)，也沒有產(chǎn)生新的雜質(zhì)。合成工藝反應(yīng)條件相對(duì)溫和，后處理簡(jiǎn)單，可為鹽酸萘甲唑啉的工業(yè)化生產(chǎn)提供理論基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：有機(jī)合成化學(xué);鹽酸萘甲唑啉;合成工藝;質(zhì)量源于設(shè)計(jì);1-萘乙酸

中圖分類號(hào)：R971.3 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10.7535/hbkd.2021yx03008

Study on the synthesis process of naphazoline hydrochloride

LI Mingle1， LI Panxin1， ZHANG Zhiguang1， ZHANG Yong1，2

（1.School of Chemical and Pharmaceutical Engineering，Hebei University of Science and Technology，Shijiazhuang，Hebei 050018，China;

2.State Key Laboratory Breeding Base-Key Laboratory of Molecular Chemistry for Drug of Hebei Province，Shijiazhuang，Hebei 050018，China）

Abstract：In order to solve the problems of out-of-date synthesis process and lag-behind quality control standards of naphazoline hydrochloride，the synthesis process of aimed product was studied.According to the relevant regulation of ICH Q11 on the development and manufacture of drug substances，the modified synthesis route was designed to control the generation of impurities based on the concept of quality by design.Using 1-naphthylacetic acid as the starting material，the target compound was obtained through amidation reaction，amide dehydration reaction，catalytic addition-cyclization reaction and salt formation reaction.The results show as follows：In the amidation reaction，using dichloromethane as the solvent，n（1-naphthylacetic acid）∶n（di-tert-butyl dicarbonate）∶n（ammonia）=1∶1.2∶1.2，the yield is 88.6%;In the dehydration reaction and the addition-cyclization reaction，N，N-dimethylformamide is used as the solvent，the workup procedure is simple and the intermediate purity is high;In the salt formation reaction，n（naphazoline free base）∶n（36% hydrochloric acid）=1∶1.48，the yield is 90.1%.The overall yield of the four-step reaction after optimization of the reaction conditions was 50.83%.The four impurities listed in the European Pharmacopoeia were not detected in the product，and no new impurities were produced.The synthesis process have advantages of mild reaction condition and operational simplicity，so the result provide a theoretical basis for the industrial production of naphazoline hydrochloride.

Keywords：

organic synthesis chemistry;naphazoline hydrochloride;synthesis process;quality by design;1-naphthylacetic acid

鹽酸萘甲唑啉（naphazoline hydrochloride），化學(xué)名為2-（1-萘甲基）-4，5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式如圖1所示[1]。它是一種能快速起效的咪唑啉類擬交感神經(jīng)激動(dòng)劑，能夠收縮眼內(nèi)或鼻內(nèi)小動(dòng)脈血管[2]，用于滴眼劑或滴鼻劑等非處方藥，治療眼部充血或鼻塞癥狀[3-5]。

文獻(xiàn)報(bào)道的鹽酸萘甲唑啉合成方法按起始原料的不同分為2大類，第1大類方法以1-萘乙酸為起始原料，有2種合成方式。其一是1-萘乙酸在鹽酸存在下與乙二胺反應(yīng)得到鹽酸萘甲唑啉[6]。這種方法的缺點(diǎn)是，反應(yīng)需要在240 ℃高溫條件下進(jìn)行，并且以苯作為萃取劑制得粗品，粗品需經(jīng)大孔樹脂柱脫色處理得到目標(biāo)產(chǎn)物。其二是使用四氧化三鐵納米粒促進(jìn)1-萘乙酸與乙二胺發(fā)生的酰胺化和分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)，并使用苯共沸蒸餾除去環(huán)合過程中產(chǎn)生的水，收率只有30%[7]。第2大類方法以1-萘乙腈為起始原料，目標(biāo)產(chǎn)物的獲得有3種方式。1）1-萘乙腈先與異丙醇或異丁醇在鹽酸作用下生成亞胺酯活性中間體，亞胺酯再與乙二胺反應(yīng)得到目標(biāo)物[8]。亞胺酯容易水解，反應(yīng)需要嚴(yán)格控制無水條件。2）在1-萘乙腈與乙二胺發(fā)生反應(yīng)的過程中加入硫化氫或能夠原位產(chǎn)生硫化氫的含硫催化劑（包括二硫化碳、硫化鈉或硫脲等），可以在相對(duì)溫和的條件下獲得目標(biāo)產(chǎn)物[9-10]。文獻(xiàn)中未提及催化劑的去除方法。3）采用硫代乙酰胺為催化劑，1-萘乙腈可以與乙二胺發(fā)生反應(yīng)得到目標(biāo)化合物，反應(yīng)條件相對(duì)較溫和且產(chǎn)率較高[11]。反應(yīng)過程中硫代乙酰胺首先與乙二胺反應(yīng)，原位產(chǎn)生的硫化氫可以催化1-萘乙腈與乙二胺反應(yīng)生成產(chǎn)物，伴生的2-甲基-2-咪唑啉具有水溶性，可以方便水洗去除。

對(duì)于鹽酸萘甲唑啉原料藥，歐洲藥典[12]明確了4個(gè)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)（如圖 2所示）。雜質(zhì)A為工藝雜質(zhì)或降解雜質(zhì)，可歸結(jié)為分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)不完全，或由于咪唑啉結(jié)構(gòu)中的亞胺鍵不穩(wěn)定開環(huán)產(chǎn)生;雜質(zhì)B是由雜質(zhì)A繼續(xù)深度降解產(chǎn)生，也可能是采用第1類方法時(shí)未反應(yīng)的起始原料殘留;雜質(zhì)C是采用第2類方法時(shí)未反應(yīng)的起始原料殘留;雜質(zhì)D是由起始原料的位置異構(gòu)體衍生而來[13-14]。

為了全面控制雜質(zhì)對(duì)目標(biāo)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的影響，結(jié)合對(duì)藥典中涉及的雜質(zhì)的來源進(jìn)行分析，可以從2方面入手進(jìn)行源頭控制。一方面，采用更加有優(yōu)勢(shì)的咪唑啉成環(huán)方法，控制環(huán)合后開環(huán)反應(yīng)的趨勢(shì)，從而控制雜質(zhì)A，B和C的產(chǎn)生;另一方面，考慮到物料特性或操作條件的改變，越靠近生產(chǎn)工藝的初始階段，則影響原料藥質(zhì)量的可能性就越小[15]，可以通過延長(zhǎng)合成步驟，使產(chǎn)生雜質(zhì)D的前體在多步驟的后處理過程中予以清除。

綜上所述，設(shè)計(jì)以1-萘乙酸為起始原料，依次經(jīng)過酰胺化、酰胺脫水、催化加成環(huán)合和成鹽等4步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。1-萘乙酸是一種植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑，作為農(nóng)藥有著廣泛的應(yīng)用，可以視為市售化學(xué)品[16-17]。而且通過酰胺化和酰胺脫水2步反應(yīng)的后處理過程對(duì)位置異構(gòu)雜質(zhì)的清除作用，降低了雜質(zhì)D的產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)。在得到1-萘乙腈后，通過乙二胺與硫代乙酰胺原位生成的硫化氫的催化作用，使加成環(huán)合過程更加容易且完全。該路線基于ICH對(duì)化學(xué)藥品研發(fā)與生產(chǎn)的相關(guān)規(guī)定，從反應(yīng)方法和起始物料的選擇2個(gè)方面綜合考慮，從源頭上控制原料藥中的雜質(zhì)，滿足藥品對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的嚴(yán)格要求，反應(yīng)路線如圖3所示。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

Bruck-400型核磁共振儀，瑞士布魯克公司提供;X-4精密顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀，上海精密科學(xué)儀器有限公司提供;ZF-2三用紫外分析儀，上海市安亭電子儀器廠提供;電熱鼓風(fēng)干燥箱，天津市泰斯特儀器有限公司提供;LC/MS-2020液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀，日本島津公司提供。

1-萘乙酸，二碳酸二叔丁酯，三氟乙酸酐（TFAA），硫代乙酰胺（TAA），乙二胺（EDA），由阿拉丁試劑有限公司提供;其他試劑均由天津市永大化學(xué)試劑有限公司提供。

1.2 試驗(yàn)方法

1.2.1 酰胺化反應(yīng)（化合物1的合成）

將96.82 g（0.52 mol）1-萘乙酸加入到500 mL二氯甲烷中，攪拌使其溶解，然后加入16.61 g（0.21 mol）吡啶和42.43 g（0.624 mol）氨水?？刂茰囟葹?0 ～ 25 ℃，滴加136.18 g（0.624 mol）二碳酸二叔丁酯，滴畢，室溫反應(yīng)3 ～ 4 h。采用TLC（展開劑：V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）∶V（乙酸）= 20∶20∶1）監(jiān)測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。抽濾，干燥后得到85.33 g白色結(jié)晶狀固體，收率為88.6%，熔點(diǎn)為180.1 ～ 184.5 ℃。1H-NMR（600 MHz，DMSO）δ 8.08（d，J=8.4 Hz，1H），7.91（d，J=7.8 Hz，1H），7.80（d，J=7.8 Hz，1H），7.58（s，1H，NH2），7.55 ～ 7.42（m，5H），7.01（s，1H，NH2），3.87（s，2H，Ar-CH2）。

1.2.2 酰胺脫水反應(yīng)（化合物2的合成）

依次將80.01 g（0.432 mol）化合物1，118.39 g（1.17mol）三乙胺加入到125 mL N，N-二甲基甲酰胺中，攪拌使原料充分溶解。冰水浴降溫至-10 ℃，滴加113.52 g（0.54 mol）三氟乙酸酐，通過控制滴加速度使反應(yīng)溫度維持在-10～-5 ℃，滴畢，維持該溫度反應(yīng)1 h。TLC（展開劑：V（石油醚）∶V（乙酸乙酯） = 5∶1）監(jiān)測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。向反應(yīng)體系中滴加500 mL水，滴畢，在0～10 ℃攪拌30 min。抽濾，得到化合物2的粗品。將粗品用500 mL甲苯溶解，水洗滌（50 mL×3），無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮除去溶劑，放冷固化后得到66.41 g淺黃色固體，收率為91.9%，熔點(diǎn)為33.5～37.2 ℃。1H-NMR（600 MHz，CDCl3）δ 7.83（d，J=8.4 Hz，1H），7.77（d，J=7.8 Hz，1H），7.74（d，J=7.8 Hz，1H），7.53～7.47（m，3H），7.38（m，1H），3.96（d，J=7.2 Hz，2H）。

1.2.3 加成環(huán)合反應(yīng)（化合物3的合成）

將65.04 g（0.389 mol）化合物2和46.76 g（0.778 mol）乙二胺、2.93 g（0.039 mol）硫代乙酰胺依次加入到65 mL N，N-二甲基甲酰胺中，100～105 ℃反應(yīng)3 h。TLC（展開劑：V（二氯甲烷）∶V（甲醇）=10∶1）監(jiān)測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。停止加熱，待反應(yīng)體系降溫至45 ℃，向反應(yīng)瓶中緩慢滴加260 mL水，室溫?cái)嚢? h，抽濾，減壓干燥，得到白色固體粉末70.76 g，收率為86.5%（文獻(xiàn)[10]收率為84.0%），熔點(diǎn)為114.9～120.1 ℃。1H NMR（600 MHz，DMSO）δ 8.15（d，J=8.4 Hz，1H），7.92～7.90 （m，1H），7.81～7.79（m，1H），7.54～7.49（m，2H），7.48～7.42（m，2H），6.31（s，1H，NH），3.89（s，2H，Ar-CH2），3.37（s，4H，2×CH2）。

1.2.4 鹽酸萘甲唑啉（化合物4）的合成及精制

將67.30 g（0.32 mol）化合物3加入到280 mL無水乙醇中，攪拌15 min使原料充分溶解，室溫下滴加55.34 g（0.47 mol）鹽酸。加畢，繼續(xù)攪拌15 min，抽濾，減壓干燥，得到鹽酸萘甲唑啉粗品71.14 g，收率為90.1%。

向上步反應(yīng)得到的70.00 g粗品中加入350 mL 95%乙醇，攪拌加熱回流，待固體全部溶解后，加入3.50 g活性炭脫色10 min。抽濾，濾液在-5～0 ℃攪拌1 h，至析晶完全。抽濾，將濾餅用無水乙醇洗滌（20 mL×3），50 ℃真空干燥3 h，得到白色結(jié)晶56.07 g，產(chǎn)率為80.1%，純度為100% [HPLC面積歸一化法：色譜柱Waters Symmetry C8 （4.6 mm×250 mm，5 μm）;以乙腈為流動(dòng)相A，以1.57 g/L辛烷磺酸鈉溶液 （含0.5%乙酸） 為流動(dòng)相B，進(jìn)行梯度洗脫;檢測(cè)波長(zhǎng)為280 nm，柱溫30 ℃，流速為1.0 mL/min]。1H-NMR（600 MHz，DMSO）δ 10.41（s，2H，NH·HCl），8.10（d，J=8.4，1H），8.00（m，1H），7.95（d，J=8.4 Hz，1H），7.63～7.58（m，3H），7.55（m，1H），4.41（s，2H，Ar-CH2），3.81（s，4H，2×CH2）。13C NMR（126 MHz，DMSO）δ 169.92，133.88，131.70，129.31，129.22，128.98，128.61，127.36，126.66，126.18，123.82，44.73，29.79。

2 結(jié)果與討論

2.1 酰胺化反應(yīng)影響因素

羧酸轉(zhuǎn)化為酰胺的常用方法是將羧酸在氯化試劑（如氯化亞砜）的作用下轉(zhuǎn)化為酰氯，然后和氨水反應(yīng)制得酰胺，但會(huì)產(chǎn)生大量的氯化氫和二氧化硫等酸性氣體。參考文獻(xiàn)[18]，使用二碳酸二叔丁酯作為羧酸的活化試劑，將1-萘乙酸轉(zhuǎn)化為化合物5（見圖4），與氨水發(fā)生氨解反應(yīng)得到化合物1，化合物1以固體的形式從反應(yīng)液中析出。

實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，如果按照預(yù)想首先使用二碳酸二叔丁酯活化羧酸，然后再滴加氨水進(jìn)行氨解反應(yīng)，過程中生成一個(gè)不能繼續(xù)轉(zhuǎn)化的新點(diǎn)，經(jīng)柱層析分離鑒定為化合物6，推測(cè)其是在活化過程中生成的化合物5和另外一分子的1-萘乙酸發(fā)生交換反應(yīng)。得到的化合物6相對(duì)穩(wěn)定，不能被氨水氨解。為了避免化合物6的生成，通過改變加料順序，氨水先于二碳酸二叔丁酯加入反應(yīng)體系，1-萘乙酸與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)生成的化合物5可以優(yōu)先與氨水反應(yīng)，生成化合物1，反應(yīng)機(jī)理如圖4所示。

考查了二碳酸二叔丁酯和氨水配比對(duì)收率的影響，如表1所示。從反應(yīng)成本及產(chǎn)品質(zhì)量角度考慮，最終選擇采用n（1-萘乙酸）∶n（二碳酸二叔丁酯）∶n（氨水）=1∶1.2∶1.2作為配比參數(shù)進(jìn)行反應(yīng)。

2.2 酰胺脫水反應(yīng)影響因素

參考文獻(xiàn)[19]—文獻(xiàn)[21]報(bào)道的方法，使用三氟乙酸酐-三乙胺為脫水劑。該反應(yīng)的影響因素主要包括反應(yīng)溫度、物料配比和后處理方法等。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道及同類型反應(yīng)經(jīng)驗(yàn)，將反應(yīng)溫度控制在-10～-5 ℃，反應(yīng)即可順利進(jìn)行。物料配比對(duì)反應(yīng)收率的影響結(jié)果如表2所示。由表2可知，三氟乙酸酐用量少于1.25 eq時(shí)，原料反應(yīng)不完全;三氟乙酸酐用量大于1.25 eq時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)生了更多的副產(chǎn)物。因此，三氟乙酸酐的用量選擇1.25 eq進(jìn)行反應(yīng)為最優(yōu)條件。選用N，N-二甲基甲酰胺作為溶劑，用量小，且后處理方便。

2.3 加成環(huán)合反應(yīng)影響因素

參考文獻(xiàn)[11]，將催化量的硫代乙酰胺首先和乙二胺反應(yīng)生成硫化氫，硫化氫分子可以快速與氰基發(fā)生加成反應(yīng)，生成亞氨基硫代羧酸中間體，該中間體作為橋梁可以和乙二胺在相對(duì)溫和的條件下反應(yīng)，得到萘甲唑啉游離堿。試驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)，如果不添加反應(yīng)溶劑，乙二胺即是反應(yīng)物又是反應(yīng)溶劑，后處理困難。選擇用N，N-二甲基甲酰胺作為反應(yīng)溶劑進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加水淬滅反應(yīng)，產(chǎn)物以固體的形式析出，通過過濾可除去反應(yīng)中產(chǎn)生的水溶性雜質(zhì)。

反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響結(jié)果如表3所示，溫度較低時(shí)，反應(yīng)速率慢且反應(yīng)不完全;溫度過高，反應(yīng)收率無明顯變化。因此，反應(yīng)溫度控制在100～105 ℃為最優(yōu)條件。

2.4 成鹽精制反應(yīng)影響因素

實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)1.48 eq的鹽酸恰好可使化合物3反應(yīng)完全轉(zhuǎn)化為化合物4。從反應(yīng)效果及成本考慮，最終選擇1.48 eq的鹽酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)。另外，重結(jié)晶溶劑對(duì)反應(yīng)收率的影響結(jié)果如表4所示，發(fā)現(xiàn)使用95%乙醇為重結(jié)晶溶劑時(shí)收率最高。

3 結(jié) 語(yǔ)

以鹽酸萘甲唑啉原料藥產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)的控制為研究目標(biāo)，通過對(duì)藥典中涉及的雜質(zhì)來源進(jìn)行分析，從起始原料的選擇和反應(yīng)工藝2方面進(jìn)行源頭控制。起始原料選擇方面：以市售化學(xué)品1-萘乙酸為起始原料，依次經(jīng)過酰胺化、酰胺脫水、催化加成環(huán)合和成鹽等4步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物，通過多步化學(xué)轉(zhuǎn)化和后處理過程，位置異構(gòu)體雜質(zhì)得到了有效控制和清除。反應(yīng)工藝方面：在酰胺化反應(yīng)中，通過改變加料順序減少副產(chǎn)物的生成，從而提高中間體純度;脫水反應(yīng)以三氟乙酸酐-三乙胺為脫水劑，在相對(duì)溫和的條件下實(shí)現(xiàn)了酰胺到腈的轉(zhuǎn)化;加成環(huán)合反應(yīng)中，通過加入催化量的硫代乙酰胺，原位產(chǎn)生硫化氫，在相對(duì)溫和的條件下反應(yīng)得到萘甲唑啉游離堿;成鹽精制反應(yīng)中，n（萘甲唑啉游離堿）∶n（36%鹽酸）= 1∶1.48時(shí)，可使成鹽反應(yīng)充分，選用95%乙醇為重結(jié)晶溶劑，收率質(zhì)量較為理想。通過優(yōu)化工藝參數(shù)，4步反應(yīng)總收率達(dá)到50.83%。

完成了鹽酸萘甲唑啉原料藥的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模實(shí)驗(yàn)，對(duì)于中試以及工業(yè)化放大生產(chǎn)，需要對(duì)工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、技術(shù)轉(zhuǎn)移方案的制訂和實(shí)施等方面進(jìn)行逐步推進(jìn)，針對(duì)是否存在規(guī)模效應(yīng)、原材料來源、設(shè)備、控制參數(shù)等變化因素對(duì)質(zhì)量、收率的影響進(jìn)行深入研究[22]，驗(yàn)證其應(yīng)用價(jià)值。

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