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    奈韋拉平重要中間體CAPIC制備過(guò)程中副產(chǎn)物的研究

    2010-10-13 02:23:16宋懿嘉龍中柱韓中堅(jiān)
    關(guān)鍵詞:韋拉混酸濃硫酸

    宋懿嘉 龍中柱 葛 梅 韓中堅(jiān)

    1上海交通大學(xué) (上海 200037) 2上海東岳生物化工有限公司 (上海 200237)3上海水基環(huán)境工程有限公司 (上海 200135)

    奈韋拉平重要中間體CAPIC制備過(guò)程中副產(chǎn)物的研究

    宋懿嘉1龍中柱2葛 梅3韓中堅(jiān)3

    1上海交通大學(xué) (上海 200037) 2上海東岳生物化工有限公司 (上海 200237)3上海水基環(huán)境工程有限公司 (上海 200135)

    利用波譜分析技術(shù)鑒定了CAPIC(2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶)制備過(guò)程中的雜質(zhì)結(jié)構(gòu),并由此推測(cè)該雜質(zhì)產(chǎn)生的原因,提出了抑制形成該雜質(zhì)副反應(yīng)的方法,為工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。

    2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶 雜質(zhì)結(jié)構(gòu)分析1H NMR HPLC

    0 引言

    奈韋拉平(Nevirapine),是由德國(guó)柏林格·英格爾海姆公司于20世紀(jì)90年代初開發(fā)的一種非核苷類HIV(艾滋?。┠孓D(zhuǎn)錄酶抑制劑,可與核苷類似物聯(lián)用治療臨床或免疫學(xué)惡化的HIV感染患者,也可單獨(dú)用于預(yù)防HIV感染的母嬰傳播。于1996年9月美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市,商品名為維樂(lè)命(Viramune),現(xiàn)已在多國(guó)上市[1-3]。

    與其他抗艾滋病藥物相比,奈韋拉平抗病毒作用強(qiáng)、半衰期長(zhǎng)、生物利用高、耐受性好、不良反應(yīng)少、費(fèi)用低。對(duì)于我國(guó)來(lái)說(shuō),奈韋拉平是最實(shí)際最有效和費(fèi)用較少的抗艾滋病藥物。因此,研制開發(fā)其關(guān)鍵的中間體2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶(CAPIC)具有重要經(jīng)濟(jì)意義及社會(huì)意義。CAPIC的CAS號(hào)為133627-45-9,熔點(diǎn)61~64℃,結(jié)構(gòu)式如下:

    最早關(guān)于CAPIC合成的報(bào)道是1980年,Chapman[4]等以2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶為原料,經(jīng)還原得到了CAPIC。在以后的20多年中,一直有很多關(guān)于CAPIC不同合成路線的報(bào)道,但這些方法產(chǎn)率均較低,或者原料昂貴,對(duì)設(shè)備要求較高,都不利于實(shí)現(xiàn)大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn),僅停留在小試階段。

    直到2002年,Gupton B F[5]報(bào)道了以4,4-二甲氧基-2-丁酮和丙二腈為原料,經(jīng)縮合、Knoevenagel反應(yīng)、環(huán)合、氯化、水解、加成及Hofmann重排合成CAPIC的方法,收率較高,各合成條件比較溫和,適合工業(yè)化生產(chǎn)。在此合成路線的基礎(chǔ)上加以改進(jìn),實(shí)現(xiàn)CAPIC的工業(yè)化生產(chǎn)是大有可能的。因此,本實(shí)驗(yàn)選擇該合成工藝作為實(shí)驗(yàn)路線。

    在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)第三步環(huán)合反應(yīng)的收率比較低。產(chǎn)物CAPIC2#(3-氰基-4-甲基吡啶酮)用高效液相色譜法進(jìn)行分析,含量高達(dá)99.5%,在液相色譜條件下呈現(xiàn)單一產(chǎn)品峰,但是熔點(diǎn)較文獻(xiàn)報(bào)道的偏低很多,僅在134℃左右。后通過(guò)核磁共振分析,發(fā)現(xiàn)CAPIC2#存在互變異構(gòu)體。

    2 實(shí)驗(yàn)

    2.1 CAPIC2#(3-氰基-4-甲基吡啶酮)的制備

    在帶有攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器的500 mL四口瓶中加入120.6 g(1.23 mol)濃硫酸和24.6 g(0.41 mol)乙酸,將67.5 g 2-甲基-4,4-二甲氧基-1,1-二氰基-1-丁烯和1,1-二氰基-4-甲氧基-2-甲基-1,3-丁二烯的混合粗產(chǎn)物緩慢滴入到混酸中,溫度不超過(guò)30℃,滴畢,升溫至60℃,保溫反應(yīng)3h。反應(yīng)結(jié)束后,冷卻,加入100 mL冰水,有固體析出,過(guò)濾,真空干燥,用甲醇與水(2∶1)重結(jié)晶,得到52.4 g(0.391 mol)黃色固體3-氰基-4-甲基吡啶酮。

    2.2 CAPIC2#(3-氰基-4-甲基吡啶酮)的測(cè)定

    2.2.1 設(shè)備

    高效液相色譜 Agilent 1200(VWD);核磁共振 DRX500。

    2.2.2 液相色譜條件

    XDB-C18(15 cm×4.6 mm,5 μm),柱溫30℃,流動(dòng)相為甲醇和水,走梯度,0~10 min 25%甲醇,10~20 min升至70%甲醇,流速為1.0 mL/min,檢測(cè)波長(zhǎng)205 nm,結(jié)束時(shí)間30 min。

    2.2.3 核磁共振條件

    德國(guó)Bruker DRX-500 MHz核磁共振儀,5 mm Multinu探頭,TMS為內(nèi)標(biāo),氘代氯仿為溶劑,譜圖采用標(biāo)準(zhǔn)脈沖程序測(cè)定。

    3 討論

    3.1 CAPIC2#HPLC分析情況

    根據(jù)CAPIC2#的物理性質(zhì),采用高效液相色譜法對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行檢測(cè)與評(píng)估。該物質(zhì)在液相色譜條件下呈現(xiàn)單一的產(chǎn)品峰,用面積歸一化方法定量,結(jié)果表明純度達(dá)99.5%。但測(cè)其熔點(diǎn)僅為134℃,比文獻(xiàn)報(bào)道的低了很多,而且這一步的收率也偏低??紤]到CAPIC2#的結(jié)構(gòu),性質(zhì)比較活潑,可能存在互變異構(gòu)體,很難被HPLC檢測(cè)出來(lái)。在不同的溶劑和溫度下互變異構(gòu)體的比例不同,這種現(xiàn)象可以被1H-NMR檢測(cè)。

    3.2 1H-NMR解析

    在液相色譜條件檢測(cè)基本無(wú)雜質(zhì)后,使用1H-NMR對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定。通過(guò)解析(表1),確定該副產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)為烯醇式,熔點(diǎn)比酮式低很多。

    3.3 CAPIC2#互變異構(gòu)體的形成機(jī)理及抑制方法

    在酸的催化作用下,生成的一部分CAPIC2#由酮式轉(zhuǎn)化成了烯醇式,反應(yīng)溫度越高,該副產(chǎn)物的含量越高。

    表1 CAPIC2#互變異構(gòu)體1H-NMR歸屬

    分別考察了催化劑、反應(yīng)溫度以及反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響,找到了抑制副產(chǎn)物形成的方法。

    3.3.1 催化劑對(duì)環(huán)合反應(yīng)的影響

    通過(guò)多次實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)濃硫酸與乙酸的混酸催化可以大幅度提高環(huán)合收率,故采用濃硫酸和乙酸的混酸作為催化劑(見表2)。

    表2 催化劑對(duì)環(huán)合反應(yīng)的影響

    3.3.2 反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響

    以濃硫酸和乙酸的混酸為催化劑,反應(yīng)時(shí)間6 h時(shí),溫度低于50℃反應(yīng)難以進(jìn)行,在60℃時(shí)收率達(dá)到最高,而高于70℃收率反而下降,這主要是導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生,故反應(yīng)溫度宜控制在60℃較好(見表3)。

    表3 反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響

    3.3.3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響

    以濃硫酸和乙酸的混酸為催化劑,反應(yīng)溫度60℃,考察時(shí)間對(duì)收率的影響。從表4中可以看出,隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng),產(chǎn)率增大,但超過(guò)3 h后,產(chǎn)率增加很少,該反應(yīng)時(shí)間以3 h為佳。

    表4 反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響

    通過(guò)工藝調(diào)整,用濃硫酸和乙酸的混酸作為催化劑,反應(yīng)溫度控制在60℃,反應(yīng)時(shí)間控制在3 h,能有效地抑制副產(chǎn)物的生成,提高產(chǎn)品的收率。

    4 結(jié)論

    綜合以上分析結(jié)果,最后確定副產(chǎn)物為CAPIC2#的互變異構(gòu)體。通過(guò)工藝條件控制,有效地抑制了副產(chǎn)物的形成,為大規(guī)模工業(yè)化過(guò)程的實(shí)施奠定了基礎(chǔ)。

    [1]Fermandez-Ortrga C,Dubed M,Ramos Y,et a1.Noninduced Leukocyte extract reduces HIV replication and TNF seretion[J].Bichem Biophys Res Comm,2004,325(3):l 075-1 081.

    [2]Blundell T,Pearl L.A second front against AIDS[J].Nature,1989,337(6037/6039):596-598.

    [3]徐玉文,趙桂森.抗艾滋病藥物研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2002,12(2):119-124.

    [4]Chapman d,Hurst J.Pyrazolopyfidines.Part S.Preparation and reactions of pyrazolo[3,4-e]pyridinesp[J].J Chem Soc,Perkin TranI,1980(11):2 398-2 404.

    [5]Gupton B F.Process for making 3-amino-2-chloro-4-methylpyridine:US,2002052507[P].2002-05-02.

    TQ253.21

    宋懿嘉 女 1982年生 助理研究員 2004年獲上海理工大學(xué)學(xué)士學(xué)位 2010年獲上海交通大學(xué)碩士學(xué)位主要從事藥物中間體的制備及分析

    2010年6月

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