吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療耐藥性晚期乳腺癌

楊蘭平,黃漢生,梁 嶸

(廣西柳州市腫瘤醫(yī)院化療科,廣西柳州,545006)

乳腺癌是危害婦女生命和健康的常見惡性腫瘤,化療是最重要的治療手段之一。由于許多患者在輔助治療和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后使用了含蒽環(huán)類(阿霉素及表阿霉素)和紫杉類藥物(紫杉醇,多西紫杉醇),使選擇進(jìn)一步治療非常困難[1]。筆者2003年8月～2005年6月采用吉西他濱(gemcitabine)聯(lián)合卡鉑(carboplatin)治療對蒽環(huán)和紫杉類藥物耐藥的晚期乳腺癌患者共47例,現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

患者為女性,均經(jīng)組織病理或細(xì)胞學(xué)證實的晚期乳腺癌,至少接受2個療程以上含蒽環(huán)類和紫杉類常規(guī)化療,病灶進(jìn)展,KPS>60分。治療前肝腎功能、血象正常,預(yù)計生存期>3個月,年齡<70歲,有可測量的臨床或CT觀察指標(biāo),可以評價近期療效。

經(jīng)組織病理確診的女性晚期乳腺癌47例,中位年齡51歲(34～68歲)。47例均屬復(fù)治患者,均曾經(jīng)進(jìn)行過手術(shù)治療,有可評價客觀療效的病灶,單個和多個部位轉(zhuǎn)移的分別為27例和20例,其中肺轉(zhuǎn)移25例,肝轉(zhuǎn)移11例,軟組織轉(zhuǎn)移34例。雌激素受體(ER)和(或)孕激素受體(PgR)陽性、陰性、不詳分別為 31例(66%)、10例(21%)與6例(13%)。

治療方法:吉西他濱1 000 mg/m2靜脈滴注,第1、8天,卡鉑AUC 5靜脈滴注,第1天。化療前常規(guī)予5-羥色氨酸受體阻斷劑預(yù)防消化道反應(yīng)。21 d為1個療程,至少治療2個療程。

根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn),分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD),以CR+PR的百分率計為有效率。不良反應(yīng)按WHO(1998)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級。無進(jìn)展生存期:自化療開始至腫瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展的時間;生存期:從化療開始至死亡或末次隨診時間。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

在可評價療效的47例中,CR 2例,PR 18例,SD 17例,PD 10例,有效率為42.6%,其中軟組織轉(zhuǎn)移療效較高,見表1。

表1 臨床和組織病理特征對耐藥乳腺癌化療效果的影響(例)

2.2 隨訪結(jié)果

隨訪時間為3～48個月(2005年6月～2009年6月),中位隨訪14個月。47例患者中31例死亡,其中4例為獲得PR患者,余27例均為SD或PD患者。另2例CR患者,1例獲得4年以上無病生存,另1例于2年后病灶復(fù)發(fā)或出現(xiàn)新病灶。另14例PR患者,6例病灶仍穩(wěn)定,8例病灶已復(fù)發(fā)或出現(xiàn)新病灶。所有患者中位無進(jìn)展生存期為9個月(0～48個月),中位生存為14個月(3～48個月)。

2.3 不良反應(yīng)

由表2可見,本組不良反應(yīng)以骨髓抑制最為常見。貧血、白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少主要為Ⅰ～Ⅱ度,Ⅲ度發(fā)生率分別為2.1%、21.3%與25.5%,Ⅳ度發(fā)生率分別為0、4.3%與 2.1%。血小板減少的發(fā)生率較高,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ度血小板減少發(fā)生率分別為 21.3%、19.1%、23.4%、6.4%。但僅有2例患者發(fā)生皮下出血,其他較常見的不良反應(yīng)一般較輕,Ⅲ 、Ⅳ度無惡心、嘔吐。

表2 吉西他濱加卡鉑聯(lián)合化療的不良反應(yīng)[例(%)]

3 討 論

吉西他濱、長春瑞濱和卡培他濱是目前常用具有較高的客觀有效率的藥物[2]。吉西他濱是阿糖胞苷類似物,屬抗代謝類抗癌藥,主要作用于DNA合成期和晚G1期,并可阻止細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期。它的抗癌機(jī)制系GEM在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過核苷激酶的作用轉(zhuǎn)化成具有活性的代謝產(chǎn)物雙氟二磷酸脫氧胞苷(dFdCDP)、雙氟三磷酸脫氧胞苷(dFdCTP),且GEM本身還可以增強(qiáng)核苷激酶的活性,致使活性代謝產(chǎn)物的生成加快而起到自我增效的作用;dFdCDP和dFdCTP通過抑制核苷酸還原酶活性,致使合成DNA所必需的脫氧核苷的產(chǎn)生受到抑制,特別是三磷酸脫氧胞苷(dCTP);dFdCTP還可與dCTP競爭性摻入DNA鏈中,抑制DNA鏈繼續(xù)延長,并通過獨有的掩蔽鏈作用干擾了DNA的自我修復(fù)機(jī)制,且可阻止RNA合成,最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,其在細(xì)胞內(nèi)濃度更高,濃度維持時間更長,與紫杉醇無交叉耐藥。它在非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌治療中的地位已被確定,近年來被廣泛應(yīng)用于乳腺癌。據(jù)文獻(xiàn)報道吉西他濱單藥治療晚期乳腺癌總有效率在25%～37.1%,和應(yīng)用劑量及患者的既往治療有關(guān),聯(lián)合順鉑使用時,有效率在26%～80%,多用于二線或三線化療[3-4]。Chitapanarux等[5]使用 GP方案治療29例不能切除的、局部復(fù)發(fā)的、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌取得52%有效率。以上數(shù)據(jù)表明,對于晚期乳腺癌患者,即使蒽環(huán)類和紫杉醇類藥物化療無效,接受吉西他濱聯(lián)合卡鉑組成的二/三線化療后,依然可以取得較好的近遠(yuǎn)期療效,而且毒性反應(yīng)可耐受。Seo等[6]的一項Ⅱ期臨床報告GP方案治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌達(dá)30%的有效率。

本組采用吉西他濱聯(lián)合卡鉑化療方案,共治療47例耐藥性晚期乳腺癌患者,有效率為42.6%,與余更生等[7]和陸林等[8]報道的吉西他濱和卡鉑治療復(fù)發(fā)性乳腺癌47.5%有效率相近。近期療效與影響因素的分析表明,影響療效的主要因素是轉(zhuǎn)移部位。軟組織轉(zhuǎn)移的療效最好,有效率達(dá)61.8%,肺、肝轉(zhuǎn)移有效率也分別為32.0%、27.3%的。其他因素對近期療效則無顯著影響。本組聯(lián)合化療方案的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制,經(jīng)處理能恢復(fù)正常,胃腸道反應(yīng)較輕,患者的耐受性好,依從性高,值得臨床研究和推廣。

[1]Heinemann V.Gemcitabine plus cisplatin for the treatment of metastatic breast cancer[J].Clin B reast Cancer,2002,3(1):S24.

[2]Schm id P,Possinger K.Chemotherapy for meta-static breast cancer[J].Zentralbl Gynakol,2006,128(6):318.

[3]Hashimoto K,T amura K.Breakthrough breast cancer treatment--PARP inhibitor,BRCA,and triple negative breast cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho,2010,37(7):1187.

[4]茅衛(wèi)東,鄧立春,劉少平,等.吉西他濱聯(lián)合順鉑治療蒽環(huán)類耐藥的晚期乳腺癌22例臨床觀察[J].實用臨床醫(yī)藥雜志,2007,11(11):65,69.

[5]Chitapanarux I,Lorvdhava V,Kamnerdsupaphon P,et al.Gem-citabine plus cisp latin(GC):a salvage regimen for advanced-breast cancer patients who have failed anthracycline and/or tax-ane therapy[J].Gan To Kagaku Ryoho,2006,33(6):761.

[6]Seo JH,Oh SC,Choi CW,et al.PhaseⅡstudy of a gemcitabine and cisplatin combination regimen in taxane resistant metastatic breast cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol,2007,59(2):269.

[7]余更生,呂華珠,李春鳴.國產(chǎn)吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療復(fù)發(fā)性乳腺癌的臨床研究[J].白求恩軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2008,6(4):200.

[8]陸林,胡宗濤.長春瑞濱聯(lián)合吡柔比星治療晚期乳腺癌[J].實用臨床醫(yī)藥雜志,2005,9(8):63.