芳香化酶抑制劑手術(shù)前治療絕經(jīng)后乳腺癌的療效觀察

張柏林 徐曉洲 王翔 鄭閃 呂寧 高繼東 張保寧 楊迅

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所腹部外科，*病理科，北京 100021

乳腺癌是女性常見(jiàn)惡性腫瘤，其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。據(jù)1998年—2002年期間全國(guó)腫瘤登記中心統(tǒng)計(jì)，乳腺癌發(fā)病率已位居我國(guó)女性惡性腫瘤的首位［1］。自Beatson［2］應(yīng)用卵巢切除術(shù)治療局部晚期乳腺癌至今，乳腺癌的內(nèi)分泌治療已有超過(guò)百年的歷史。本院乳腺疾病診治中心自2006年—2009年期間對(duì)45例絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者在手術(shù)治療前給予第三代芳香化酶抑制劑（aromatase inhibiter，AI）治療，近期療效總結(jié)如下。

1 資料和方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：符合NCCN治療指南絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的初治患者；組織病理證實(shí)為浸潤(rùn)性癌；雌激素受體（estrogen receptor，ER）或孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽(yáng)性；乳腺病灶可評(píng)價(jià)。

1.2 臨床資料 本組45例均為女性患者。中位年齡73歲（54歲～89歲）。病史2周～10年。乳腺腫瘤最大徑2～25 cm。腫瘤T分期1期2例，2期22例，3期10例，4期11例。影像學(xué)診斷顯示，無(wú)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移21例，伴腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移22例，診斷鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例。治療前腫瘤TNM分期（AJCC第6版），Ⅰ期2例，Ⅱ期25例，Ⅲ期15例，3例患者就診時(shí)發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（Ⅳ期）。腫瘤病理類型分別為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（34例），黏液腺癌（3例），乳頭狀癌（2例），富含脂質(zhì)癌（1例）以及不能分類的浸潤(rùn)性癌（5例），其中ER陽(yáng)性42例，ER陰性/PR陽(yáng)性3例。

1.3 治療方法 本組患者全部接受第三代AI（依西美坦，商品名阿諾新，輝瑞制藥有限公司，每天25 mg，25例；阿那曲唑，商品名瑞寧得，阿斯利康制藥有限公司，每天1 mg，19例；來(lái)曲唑，商品名弗隆，諾華制藥有限公司，每天2.5 mg，1例）治療。中位治療時(shí)間6個(gè)月（2～36個(gè)月）。以臨床測(cè)量、超聲診斷及X線檢查測(cè)量腫瘤最大徑，按照WHO實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效。

1.4 統(tǒng)計(jì)處理 使用SPSS 10.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，用χ2檢驗(yàn)對(duì)各組數(shù)據(jù)之間的差異進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)（雙側(cè)概率檢驗(yàn)），檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié) 果

臨床療效 CR 2例（4.4%），PR 28例（62.2%），總緩解率66.7%；SD 12例（26.7%），其中5例接受手術(shù)治療，7例非手術(shù)治療，12例患者治療穩(wěn)定時(shí)間均超過(guò)6個(gè)月；臨床獲益率93.3%。PD 3例（6.7%），其中2例分別獲得治療穩(wěn)定時(shí)間12周和16周。本組2例患者死于腫瘤進(jìn)展，1例患者治療7個(gè)月后死于糖尿病并發(fā)癥，其腫瘤評(píng)價(jià)為PR。主要不良反應(yīng)包括皮膚潮紅（4例）、乏力（11例）、骨關(guān)節(jié)疼痛（12例）、上肢及頸部皮疹（1例），無(wú)患者因不能耐受而停止治療?；颊呓邮苤委煹呐R床緩解率與治療時(shí)間（P=0.002）和ER表達(dá)水平（P=0.043）相關(guān)（表1）。本組14例患者治療后接受手術(shù)，其中改良根治術(shù)11例，腫瘤切除1例，乳房單純切除2例。

表1 影響臨床緩解的因素Tab.1 In fluential factors to clinical response n (%)

3 討 論

新輔助治療在乳腺癌治療方面日益受到重視。研究結(jié)果顯示［3-5］，單獨(dú)使用內(nèi)分泌治療的局部復(fù)發(fā)率高于手術(shù)治療或手術(shù)序貫內(nèi)分泌治療，但是在總生存方面無(wú)顯著差異。因此對(duì)于不易手術(shù)治療的患者，單獨(dú)使用內(nèi)分泌治療仍然是一種可選擇的治療方法。在絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性患者中進(jìn)行的新輔助內(nèi)分泌治療與新輔助化療的對(duì)照研究結(jié)果也顯示前者具有良好的應(yīng)用價(jià)值，接受3個(gè)月AI治療患者期病灶緩解率與接受4個(gè)周期新輔助化療（多柔比星/紫杉醇3周方案）患者相似［6］。

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)采用的新輔助內(nèi)分泌治療指征為絕經(jīng)后、ER陽(yáng)性的局部進(jìn)展期（T≥3 cm）或可手術(shù)切除的大腫瘤。與他莫昔芬相比，手術(shù)前接受AI治療3個(gè)月可提供保乳手術(shù)率［7］。P024試驗(yàn)中位隨訪61.2個(gè)月結(jié)果顯示，接受AI新輔助內(nèi)分泌治療降期患者全部獲得無(wú)復(fù)發(fā)生存。新輔助內(nèi)分泌治療不僅可以改善患者療效，對(duì)于不宜接受化療、手術(shù)治療以及放療的老年患者，可以嘗試用新輔助內(nèi)分泌治療來(lái)控制乳腺癌發(fā)展。

新輔助內(nèi)分泌治療能否受益最主要的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)是ER狀況［7-9］，本組結(jié)果也顯示ER高表達(dá)（+++）患者治療緩解比例顯著高于表達(dá)水平低（-～++）的患者，分別占全部患者的57.8%和8.9%（P=0.043）。

目前對(duì)新輔助內(nèi)分泌治療的持續(xù)時(shí)間尚無(wú)共識(shí)［10］。本組患者治療緩解率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而提高，治療2～3個(gè)月、4～5個(gè)月和6個(gè)月以上的臨床緩解病例分別占全部病例的8.9%、17.8%和40.0%（P=0.002）。兩項(xiàng)小樣本研究結(jié)果顯示，使用來(lái)曲唑治療8個(gè)月緩解率顯著優(yōu)于治療4個(gè)月患者（90% vs 57%，P=0.039），而來(lái)曲唑治療6個(gè)月的臨床緩解率可達(dá)83%［11-12］。此外，使用依西美坦治療6個(gè)月的臨床緩解率為45%，病理完全緩解率達(dá)5%［13］。上述結(jié)果表明，新輔助內(nèi)分泌治療時(shí)間應(yīng)超過(guò)4個(gè)月，延長(zhǎng)治療時(shí)間可以提高緩解率。在嚴(yán)密隨訪條件下可以考慮延長(zhǎng)治療時(shí)間至6～12個(gè)月，對(duì)于治療持續(xù)緩解以及適合接受保乳治療患者尤為重要。

治療后緩解的病例存在腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，Le Scodan等［14］發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶的局部根治性治療可以改善患者預(yù)后，對(duì)于無(wú)禁忌癥并且預(yù)期壽命超過(guò)24個(gè)月的老年患者，完成新輔助內(nèi)分泌治療應(yīng)實(shí)施手術(shù)治療。本組病例中觀察到5例患者在治療緩解后出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，時(shí)間最早的出現(xiàn)在治療的第4個(gè)月，最遲的出現(xiàn)在第26個(gè)月。對(duì)于伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期患者，對(duì)乳腺原發(fā)病灶選擇合理的處理方式尤為重要。此外，新輔助治療后保乳治療應(yīng)嚴(yán)格按照適應(yīng)癥選擇病例［15］。

綜上所述，新輔助內(nèi)分泌治療是治療激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者的有效方法，同時(shí)建議在嚴(yán)密觀察下治療期限應(yīng)不少于6個(gè)月。

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