韌帶樣瘤的診治進展及熱點問題

黃愷 綜述 傅紅 審校

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腹部外科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海200032

韌帶樣瘤（desmoid tumor），又稱侵襲性纖維瘤病、硬纖維瘤和帶狀瘤等，是一種由深部筋膜或肌腱膜結構的成纖維細胞及成肌纖維細胞增生而形成的纖維性腫瘤。韌帶樣瘤在病理形態(tài)上無異常核分裂象，但可侵襲性生長，侵犯鄰近重要結構及臟器，易復發(fā)，所以仍被認為是一種低度惡性的腫瘤。

韌帶樣瘤臨床上較為罕見，發(fā)病率較低，約（0.24～0.43）/10萬［1］。它可發(fā)病于全身任何部位，但常見于四肢，軀干等體表部位。根據(jù)發(fā)病部位可分為腹壁外、腹壁和腹腔內(nèi)3種類型。腹壁外型多呈散發(fā)性，常見于四肢、肩頸部、骨盆帶、胸背部、少數(shù)累及顱內(nèi)、胸腔、乳腺和甲狀腺，年輕患者多見，男女發(fā)病比例大致相近；腹壁型多起源于腹直肌或腹內(nèi)斜肌筋膜和腱膜，高發(fā)于女性并多見于分娩后數(shù)年中；腹腔內(nèi)型多分布于腸系膜、盆腔及腹膜后，多呈家族聚集性發(fā)病。在家族結腸腺瘤息肉病（familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP）患者中，韌帶樣瘤發(fā)病率可高達10%～25%，較一般人群高852倍，而Gardner綜合征患者同時發(fā)生該病概率可高達29%［2］。

1 病因學及分子遺傳學研究進展韌帶樣瘤病因至今尚不明確，基因突變、外傷及性激素失調(diào)可能在其發(fā)病過程中起重要作用［3］。大多數(shù)韌帶樣瘤（＞97%）為散發(fā)病例，無遺傳背景，但也有研究表明遺傳性或突變?nèi)毕葜陆Y締組織生長調(diào)控異常是此類患者發(fā)病可能的原因。家族聚集性病例（亦稱FAP相關性韌帶樣瘤）多見于FAP或Gardner綜合征患者，而在此類患者中，目前已有研究證實約15%存在人染色體5q21-22上的腺瘤性多發(fā)性息肉病（adenomatous polyposis coli，APC）基因突變［4］。

目前認為韌帶樣瘤形成的分子遺傳學機制主要為APC基因失活突變或β-catenin基因激活突變導致核內(nèi)β-catenin水平上調(diào)，Wnt通路被激活，激活下游的靶基因如c-myc、cyclinD1及Cox-2等的轉錄，引起纖維細胞增殖和分化失控［5］；染色體異常如8號染色體三體，20號染色體三體和Y染色體缺失導致腫瘤形成已有報道［6］。

2 早期診斷韌帶樣瘤的臨床表現(xiàn)多取決于發(fā)病的部位。腹壁外型：可表現(xiàn)為偶發(fā)、深在的緩慢生長的無痛性腫塊，質(zhì)硬韌、界限不清，壓迫、包繞神經(jīng)時可有麻木、放射性疼痛；腹壁型：多為妊娠后的年輕女性，體檢時可發(fā)現(xiàn)腹壁肌層有實質(zhì)性腫塊；腹腔內(nèi)型：早期多無癥狀，直至壓迫浸潤周圍臟器才出現(xiàn)癥狀，而此時腫塊往往較大。

病史詢問時應特別注意3代以內(nèi)有無結腸多發(fā)息肉家族史，或是否行結腸切除，有FAP或Gardner綜合征家族史患者，還需行全結腸鏡和上消化道內(nèi)鏡檢查。年輕患者體檢發(fā)現(xiàn)深在質(zhì)硬無痛性腫塊，若腫塊較?。ǎ? cm），長期穩(wěn)定無增大可暫觀察；若腫塊＞5 cm，近期增大明顯，有癥狀或腫塊多個，需積極處理，行B超、CT或MRI檢查。韌帶樣瘤多數(shù)形態(tài)不規(guī)則，邊緣可見分葉或結節(jié)狀突起，浸潤性生長，無假包膜，境界不清，但壞死少見；少數(shù)為膨脹性生長，形態(tài)規(guī)則，部分境界清楚。MRI診斷價值較高，T1WI多呈等或略高信號，T2WI信號變化多樣，多呈不均勻略高信號。而T2WI呈略高信號和腫瘤在各序列中存在低信號致密膠原成分具有重要鑒別診斷價值［7］。

3 外科治療的熱點韌帶樣瘤自然病程隱匿，可表現(xiàn)為多種轉歸。部分患者病情進展迅速，局部浸潤明顯，即使行廣泛切除，10年復發(fā)率仍在24%～77%［8-9］；也有患者病情長期穩(wěn)定，不予處理亦可長期穩(wěn)定甚至自行消退。關于韌帶樣瘤的研究，國內(nèi)多為小樣本的病例報道，美國安得生腫瘤中心（MD Anderson Cancer Center，MDACC）、紐約紀念斯隆-凱特琳腫瘤中心（Memorial Sloan-kettering Cancer Center，MSKCC）等著名腫瘤中心不乏大宗病例分析，但對其最佳的治療方案仍頗具爭議。

目前，大多數(shù)學者認為，外科手術根治性切除仍是腹壁外和腹壁型主要的治療手段，但對手術指征、復發(fā)與切緣關系仍存在爭論。目前認為可根治性切除者，首選廣泛切除（R0切除）。對于腫塊＞5 cm、侵犯周圍結構、有癥狀或近期增大明顯的患者，建議行積極的手術治療；而腫塊較小，未侵犯周圍組織，無癥狀或腫塊穩(wěn)定患者，可密切隨訪觀察，一旦發(fā)現(xiàn)腫塊增大，立即手術。

原發(fā)的韌帶樣瘤應強調(diào)首次治療的徹底性，一般認為切緣至少距腫瘤2 cm，甚至切除部分腹膜、肌肉或骨質(zhì)，以確保切緣陰性；在特殊部位無法保證足夠切緣，只要術中冰凍切緣陰性亦可。但也有持反對意見的學者，意大利Gronchi等［10］認為切緣情況不影響原發(fā)患者的術后復發(fā)，而對復發(fā)患者影響較大。MSKCC的Merchant等［11］對189例腹壁外型患者的回顧分析也表明，尚不能證明肉眼觀察有殘留或光學顯微鏡下觀察有殘留會影響無病生存率和總生存率，所以他們建議手術在無法保證切緣陰性時，仍應以保障肢體功能為前提［10,12］。雖然根治性切除保證切緣陰性仍是韌帶樣瘤外科治療的標準，但對切緣陽性是否影響復發(fā)仍存在爭論。所以可根治性切除時應該廣泛切除達切緣陰性，無法根治性切除或根治性切除可能帶來功能的破壞時，應以保障局部功能為前提，而不必過分追求切緣陰性。

4 腹壁韌帶樣瘤廣切后缺損的修補腹壁韌帶樣瘤多發(fā)于21～40歲女性，妊娠后多見。起源于腹直肌或腹內(nèi)斜肌被覆筋膜、腱膜或深部結締組織。常表現(xiàn)為偶發(fā)的條索狀質(zhì)硬腫塊，可進行性增大往深部侵犯腹膜，甚至腹盆腔臟器。

外科手術廣泛切除是治療腹壁韌帶樣瘤的主要方法。手術范圍應包括腫瘤邊緣至少2 cm的正常腱膜、腹直肌鞘、諸肌肉和筋膜組織，侵犯腹膜可行腹膜切除，最好術中冰凍確保四周和基底切緣陰性。廣泛切除后，若腹壁缺損較小可直接縫合加固，若缺損較大或腹膜切除，可用合成補片或肌皮瓣修復［13-14］。黃惠興［15］報道了11例腹壁韌帶樣瘤患者腫瘤最大約12 cm，采用腫瘤廣泛切除，Dacron補片修復。術后傷口均一期愈合，隨訪時間3個月～5年，無切口疝和腫瘤復發(fā)。筆者收集了近10年中手術治療的20余例胸腹壁韌帶樣瘤患者的臨床資料，均行切緣＞2 cm的廣泛切除加滌綸片修復的方法，術中冰凍切緣陰性，切口均一期愈合，無并發(fā)癥，無腫瘤復發(fā)。

5 放療的療效及效果放療在腹壁外型韌帶樣瘤治療中的地位已逐漸得到肯定，主要用于無法切除、切除不完全、切緣陽性或切緣較近的患者。術后輔助放療能提高手術的治愈率，減少復發(fā)，尤其對切緣陽性的患者，經(jīng)放療后可達到切緣陰性的效果。Jelinek等［16］比較了單純手術與手術聯(lián)合輔助放療的效果，19例單純手術患者局部控制率為53%，而35例手術合并輔助放療患者局部控制率為81%（平均劑量為57 Gy）。Ballo等［17］報道的單純手術切緣陰性者，10年復發(fā)率為27%；切緣陽性者，10年復發(fā)率為54%（P＝0.003）；局部切除后加輔助放療者，10年復發(fā)率為24%，結果表明輔助放療可降低切緣陽性者的復發(fā)率。

放療也可以作為決定性治療手段，單獨運用于腫瘤巨大或接近重要神經(jīng)和血管等喪失手術機會的患者，其不僅能有效控制腫瘤進展，而且能促進大部分腫瘤部分或完全消退［12,17］。Nuyttens等［18］對102例無法手術的韌帶樣瘤患者行單純放療，局控率為78%。Ballo等［17］報道了21例患者行單純放療，10年局控率為76%，而手術加放療10年局控率為75%，單純放療取得與手術相當?shù)男Ч?/p>

放療外照射的總劑量多推薦50～60 Gy，每次照射劑量為1.8～2 Gy，同時放療面積要充分，盡可能覆蓋腫瘤全部［16］，放療邊緣距腫瘤5～8 cm，至少應當包括手術瘢痕［17］。但放療后腫瘤消退緩慢，完全緩解可能需2年。

6 藥物治療進展目前韌帶樣瘤的治療藥物主要包括傳統(tǒng)的非細胞毒性的非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）類藥物（舒林酸或吲哚美辛等）、抗雌激素類藥物（三苯氧胺等）、細胞毒性化療（多柔比星為主方案）以及一些新型的治療藥物如干擾素-α及伊馬替尼等。舒林酸、吲哚美辛和三苯氧胺等可用于術前，也可用于術后輔助治療，特別是有復發(fā)風險或進展期腹腔內(nèi)韌帶樣瘤的患者［19-20,22］。由于腹腔內(nèi)型韌帶樣瘤手術切除后復發(fā)率較高，Hansmann等［21］推薦用大劑量的三苯氧胺和舒林酸作為腹腔內(nèi)型韌帶樣瘤的一線治療藥物。干擾素-α可用于病灶無法切除或非細胞毒性藥物治療效果不佳的患者［23］，但其療效有待進一步驗證。

化療僅限于非細胞毒性藥物治療失敗、腫瘤巨大無法手術切除（如巨結直腸系膜或腹膜后韌帶樣瘤包繞神經(jīng)、血管或腹腔臟器）或術后腫瘤有殘留的患者。有學者認為化療在腹腔內(nèi)型，特別是在FAP相關性韌帶樣瘤的治療中，能使腫瘤穩(wěn)定退縮，避免手術。Gega等［24］報道了11例FAP相關的，因腫瘤巨大無法手術的腹腔內(nèi)韌帶樣瘤患者的治療方案，96 h持續(xù)靜脈滴注多柔比星和氮烯米胺，隨后口服NSAIDs類藥物，結果3例患者完全緩解（complete response，CR），4例部分緩解（partial response，PR），無進展生存期74個月，表明化療在無法手術或放療患者的治療中有一定地位。化療的方案主要有甲胺蝶呤聯(lián)合長春堿，多柔比星聯(lián)合氮烯米胺。以多柔比星為主的方案報道較多，總體緩解率約為50%［20］。近年來不斷有酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼用于局部治療或其他藥物治療無效的進展期韌帶樣瘤的挽救治療能使病情穩(wěn)定或腫瘤退縮的報道［25］，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和 2007年制定的韌帶樣瘤診治規(guī)范中亦將伊馬替尼列為韌帶樣瘤的治療藥物，但目前對其作用機制尚不清楚。Mace等［25］對9例韌帶樣瘤患者進行c-kit及血小板衍生生長因子受體（plateletderived grouth factor receptor，PDGFR）測定，結果表明均有c-kit及PDGFR陽性表達，但之后陸續(xù)報道在韌帶樣瘤中均未發(fā)現(xiàn)c-kit和PDGFR陽性表達，所以目前多數(shù)學者認為韌帶樣瘤為c-kit陰性［26］。Heinrich等［27］報道了19例，其他治療無效的進展期韌帶瘤患者，服用伊馬替尼（800 mg/d）后，其中PR 3例，病情穩(wěn)定（stable disease，SD）4例，該組患者中未發(fā)現(xiàn)c-kit、PDGFRA及PDGFRB基因突變，但有PDGFRB蛋白高表達，因此認為伊馬替尼的作用可能與抑制PDGFRB激酶活性有關。目前伊馬替尼治療韌帶樣瘤的報道較少且多用于其他治療無效的挽救治療中，其效果有待進一步臨床研究。

7 觀察等待隨訪的應用由于韌帶樣瘤自然病程多變，藥物治療等療效多不確切，近來觀察等待（wait and see policy）隨訪的報道也越來越多。Zippel等［28］對患者開始予以三苯氧胺或塞來考昔治療，觀察腫瘤的生物學行為，對于腫瘤保持穩(wěn)定或縮小的，持續(xù)用藥1年后停藥，如果腫瘤仍生長，給予輔助化療、手術或放療。MSKCC的Lewis等［12］報道，對6例需截肢的患者予以觀察隨訪，無一例腫瘤繼續(xù)進展，3例患者腫瘤略有消退。法國古斯塔夫·魯西研究所（Institut Gustave Roussy，IGR)腫瘤中心的Bonvalot等［29］研究結果表明對原發(fā)患者行R0切除的3年無進展事件生存率（event free survival，EFS）與非手術組患者比較，差異無統(tǒng)計學意義（65%∶68%）。他們認為，若無法行切緣陰性的根治性切除，可保守治療或觀察，而不主張行邊緣性切除（R1切除）。雖然目前對韌帶樣瘤治療尚無最佳治療方案，但根據(jù)腫瘤的生物學行為制定的個體化治療逐漸受到推崇，藥物治療或觀察等待治療也越來越受到重視。綜合筆者的臨床經(jīng)驗及文獻資料，本文概括了韌帶樣瘤的治療策略，以供參考（圖1）。

圖1 韌帶樣瘤的治療策略示意圖Fig.1 Multimodality treatment algorithm for abdominal /extra-abdominal desmoid tumor

［1］ Papagelopoulos P, Mavrogenis A, Mitsiokapa E, et al.Current trends in the management of extra-abdominal desmoid tumours［J］.World J Surg Oncol, 2006, 4： 21-28.

［2］ Sturt NJ, Clark SK.Current ideas in desmoid tumors ［J］.Familial Cancer, 2006, 5(2)： 275-285.

［3］ Kulaylat MN, Karakousis CP, Keaney CM, et al.Desmoid tumour： a pleomorphic lesion［J］.EJSO, 1999, 25(5)： 487-497.

［4］ Kinzler KW, Nilbert MC, Vogelstein B, et al.Identification of a gene located at choromosome 5q21 that is mutated in colorectal cancers［J］.Science, 1991, 251(4999)： 1366-1370.

［5］ Dempke W, Rie C, Grothey A, et al.Cyclooxygenase-2： a novel target for cancer chemotherapy［J］.J Cancer Res Clin Oncol, 2001, 127(7)： 411-417.

［6］ 楊吉龍, 王堅, 朱雄增.韌帶樣型纖維瘤病的病理學和遺傳學研究進展［J］.中華病理學雜志, 2005, 34(8)： 537-539.

［7］ 周建軍, 周康榮, 曾蒙蘇, 等.韌帶樣型纖維瘤病的CT和MR診斷［J］.中國醫(yī)學影像技術, 2007, 23(11)： 1700-1702.

［8］ Posner MC, Shiu MH, Newsome JL, et al.The desmoid tumor：not a benign disease ［J］.Arch Surg, 1989, 124： 191-196.

［9］ Pritchard DJ, Nascimento AG, Petersen IA.Local control of extra-abdominal desmoid tumors ［J］.J Bone Joint Surg,1996, 78(6)： 848-854.

［10］ Gronchi A, Casali PG, Mariani L, et al.Quality of surgery and outcome in extra-abdominal aggressive fibromatosis： a series of patients surgically treated at a single institution［J］.J Clin Oncol, 2003, 21(7)： 1390-1397.

［11］ Merchant NB, Lewis JJ, Woodruff JM, et al.Extremity and trunk desomid tumors： a multifactorial analysis of outcome［J］.Cancer, 1999, 86(10)： 2045-2052.

［12］ Lewis JJ, Boland PJ, Leung DH, et al.The enigma of desmoid tumors［J］.Ann Surg, 1999, 229(6)： 866-872.

［13］ Brenner P, Rammelt S.Abdominial wall and foot reconstruction after extensive desmoid tumor resection with free tissue transfer［J］.Langenbecks Arch Surg, 2002,386(8)： 592-597.

［14］ Rohrich RJ, Lowe JB, Hackney FL, et al.An algorithm for abdominal wall reconstruction［J］.Plast Reconstr Surg,2000, 105(1)： 202-216.

［15］ 黃惠興.腹壁韌帶樣瘤切除Dacron補片修補11例［J］.中國臨床醫(yī)學, 2002, 9(1)： 19-22.

［16］ Jelinek JA, Stelzer KJ, Conrad E, et al.The efficacy of radiotherapy as postoperative treatment for desmoid tumors［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2001, 50(1)： 121-125.

［17］ Ballo MT, Zagars GK, Pollack Alan, et al.Desmoid tumor：Prognostic factors and outcome after surgery, radiation therapy,or combined surgery and radiation therapy［J］.J Clin Oncol,1999, 17(1)： 158-167.

［18］ Nuyttens JJ, Rust PF, Thomas CR Jr, et al.Surgery versus radiation therapy for patients with aggressive fibromatosis or desmoid tumors： a comparative review of 22 articles［J］.Cancer, 2000, 88(7)： 1517-1523.

［19］ Latchford AR, Sturt NJH, Neale K, et al.A 10-year review of surgery for desmoid disease associated with familial adenomatous polyposis［J］.Brit J Surg, 2006, 93(10)： 1258-1264.

［20］ Sakorafas GH, Nissotakis C, Peros G.Abdominal desmoid tumors［J］.Surg Oncol, 2007, 16(2)： 131-142.

［21］ Hansmann A, Adolph C, Vogel T, et al.High-dose tamoxifen and sulindac as first-line treatment for desmoid tumors［J］.Cancer, 2004, 100(3)： 612-620.

［22］ Church J, Berk T, Boman BM, et al.Staging intra-abdominal desmoid tumors in familial adenomatous polyposis： a search for a uniform approach to a troubling disease［J］.Dis Colon Rectum, 2005, 48(8)： 1528-1534.

［23］ Hardell L, Breivald M, Hennerdal S, et al.Shrinkage of desmoid tumor with interferon alfa treatment： a case report［J］.Cytokines Cell Mol Ther, 2000, 6(3)： 155-156.

［24］ Gega M, Yanagi H, Yoshikawa R, et al.Successful chemotherapeutic modality of doxorubicin plus dacarbazine for the treatment of desmoid tumors in association with familial adenomatous polyposis［J］.J Clin Oncol, 2006, 24(1)： 102-105.

［25］ Mace J, Sybil BJ, Sondak V, et al.Response of extraabdominal desmoid tumors to therapy with imatinib mesylate［J］.Cancer, 2002, 95(11)： 2373-2379.

［26］ Lucas DR, Abbadi MA, Tabaczka P, et al.C-kit expression in desmoid fibromatosis： Comparative immunohistochemical evaluation of two commercial antibodies［J］.Am J Clin Pathol, 2003, 119(3)： 339-345.

［27］ Heinrich MC, Mcarthur GA, Demetri GD, et al.Clinical and molecular studies of the effect of imatinib on advanced aggressive fibromatosis［J］.J Clin Oncol, 2006, 24(7)：1195-1203.

［28］ Zippel DB, Temple WJ.When is a neoplasm not a neoplasm?When it is a desmoid ［J］.J Surg Oncol, 2007, 95(3)： 190-191.

［29］ Bonvalot S, Eldweny H, Haddad V, et al.Extra-abdominal primary fibromatosis： Aggressive management could be avoided in a subgroup of patients［J］.EJSO, 2008, 34(4)：462-468.