拉米夫定、阿德福韋酯和恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者1年對(duì)比分析

張武英,龍列明,馮 冰,鄭春梅

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院感染科,廣東湛江,524001)

乙型肝炎為我國常見病和多發(fā)病,位居我國10種傳染病發(fā)病率之首,其中25%～40%可以轉(zhuǎn)變?yōu)楦斡不案伟?嚴(yán)重危害人民健康。目前抗HBV藥物有2類,一類為干擾素,另一類為核苷/核苷酸類似物。拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)和恩替卡韋(ETV)是慢性乙型肝炎患者的治療最常用的3種核苷/核苷酸類似物藥物。拉米夫定是臨床最早應(yīng)用的藥物,但長(zhǎng)期應(yīng)用后HBV易出現(xiàn)變異和發(fā)生耐藥。阿德福韋酯和恩替卡韋是新近應(yīng)用于臨床的1種核苷類抗病毒藥物。作者用拉米夫定、阿德福韋酯和恩替卡韋3種核苷/核苷酸類似物藥物對(duì)慢性乙型肝炎患者做了抗病毒治療1年的對(duì)比觀察,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2008年1月～2010年1月在廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院感染內(nèi)科住院的慢性乙型肝炎(CHB)患者180例,其中HBeAg陽性90例,HBeAg陰性90例。HBeAg陽性CHB患者中,男 46例,女44例,平均年齡 35.7歲,平均病程 5.1年;HBeAg陰性 CHB患者中,男 52例,女 38例,平均年齡43.8歲,平均病程 6.5年。診斷依據(jù)2005年12月中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì)制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》中的標(biāo)準(zhǔn)。且具備下列條件:①排除 HAV、HCV、HDV、HEV等重疊感染以及其他原因(如乙醇、藥物、自身免疫等)引起的肝臟損害。②所有患者血清HBeAg/HBeAb陽性,HBV-DNA>105拷貝/mL,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>2倍的正常值上限(ULN)。③所有患者治療前12個(gè)月內(nèi)均未接受其他抗病毒藥物或免疫調(diào)節(jié)劑治療。

1.2 治療方法

90例HBeAg陽性患者、90例HBeAg陰性分別分為L(zhǎng)AM 組、ADV組、ETV組,每組 30例。LAM組:采用拉米夫定(葛蘭素史克公司,商品名賀普丁)100 mg治療;ADV組:采用阿德福韋酯(正大天晴公司,商品名名正)10 mg治療;ETV組:采用恩替卡韋(上海施貴寶公司,商品名博路定)0.5 mg治療。每種藥物均每天1次頓服。各組均輔以護(hù)肝治療如甘利欣、肝泰樂等。

1.3 指標(biāo)檢測(cè)

采用熒光定量PCR法檢測(cè)血清HBV-DNA水平,檢測(cè)儀器采用Light Cycler PCR分析儀(瑞士Roche),嚴(yán)格按照操作說明規(guī)定進(jìn)行操作。檢測(cè)靈敏度為500 copies/mL。大于該值為陽性結(jié)果。美國貝克曼 LX20全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)ALT,HBV-M采用 ELISA法檢測(cè),檢測(cè)試劑盒由上?？迫A生物工程有限公司提供。

1.4 觀察指標(biāo)

HBV-DNA轉(zhuǎn)陰(<500拷貝/mL),ALT復(fù)常(<40 U/L),HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換(HBeAg轉(zhuǎn)為HBeAb),對(duì)比治療第 12、24、48周三組患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率、HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換率等指標(biāo)變化情況。

2 結(jié) 果

2.1 90例HBeAg陽性患者療效比較

3種核苷(酸)類似物治療90例HBeAg陽性患者12、24和48周療效對(duì)比結(jié)果,見表1?？梢娭委?2、24、48周 LAM 組和 ETV 組的ALT復(fù)常率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率均明顯高于ADV組(P<0.01),ETV組的HBVDNA陰轉(zhuǎn)率明顯高于LAM組(P<0.01),而ETV組的ALT復(fù)常率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率與LAM組比較無明顯差異。

表1 3種核苷(酸)類似物治療90例e抗原陽性乙型肝炎患者12、24和48周療效對(duì)比

2.2 90例HBeAg陰性患者療效比較

3種核苷(酸)類似物治療90例HBeAg陰性患者12、24和48周療效對(duì)比結(jié)果,見表2。3個(gè)時(shí)間點(diǎn)LAM 組和ETV組的ALT復(fù)常率、HBVDNA陰轉(zhuǎn)率均明顯高于ADV組(P<0.01),ETV組的HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率明顯高于 LAM組(P<0.01),而ALT復(fù)常率ETV組與LAM組比較無明顯差異。

表2 3種核苷(酸)類似物治療90例e抗體陽性乙型肝炎患者12、24和48周療效對(duì)比

3 討 論

目前上市的治療慢性乙型肝炎患者的核苷(酸)類似物包括拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替諾福韋酯。其中拉米夫定、阿德福韋酯和恩替卡韋是臨床應(yīng)用較為廣泛的3種核苷酸類藥物。拉米夫定是第一個(gè)批準(zhǔn)用于治療HBV的核苷(酸)類似物。它的特點(diǎn)是起效快,1～3周就可見HBV DNA水平下降,甚至陰轉(zhuǎn),但不能抑制及清除肝細(xì)胞內(nèi)的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(CCCDNA),但長(zhǎng)期治療所致的耐藥性變異發(fā)生率高[1]。阿德福韋酯是單磷酸腺苷的核苷酸類似物.臨床研究表明,阿德福韋酯不僅對(duì)野生HBV具有顯著抑制作用,而且對(duì)拉米夫定YMDD變異株也有顯著抑制作用[2]。它的特點(diǎn)是對(duì)拉米夫定耐藥性變異株有抗病毒活性,耐藥變異率低,但其單獨(dú)應(yīng)用抗病毒作用較拉米夫定弱,起效慢[3]。恩替卡韋是一種環(huán)戊基脫氧鳥苷類似物,選擇性抑制HBV DNA聚合酶,對(duì)病毒DNA復(fù)制的起始、逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈及正鏈的延長(zhǎng)均有抑制作用。其作用強(qiáng)而持久,且對(duì)CCCDNA有直接抑制作用,長(zhǎng)期應(yīng)用耐藥率極低[4]。

本研究顯示,無論是 HBeAg陽性還是HBeAb陽性的乙型肝炎患者,治療 12、24、48周LAM組和ETV組的ALT復(fù)常率和HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率明顯高于ADV組。3個(gè)時(shí)間點(diǎn)ETV組的HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率明顯高于LAM組,而ALT復(fù)常率ETV組與LAM組比較無明顯差異。90例HBeAg陽性的乙型肝炎患者,LAM組和ETV組的HBeAg轉(zhuǎn)陰率明顯高于ADV組,而ETV組與LAM組比較無明顯差異。提示在抗病毒作用療效大小依次是恩替卡韋、拉米夫定和阿德福韋酯。盡管拉米夫定在病毒抑制和生物化學(xué)改善方面優(yōu)于阿德福韋酯,但是拉米夫定易發(fā)生HBV DNA聚合酶C區(qū)YMDD等位點(diǎn)的耐藥變異,拉米夫定與其他抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用可以延緩或減少乙型肝炎病毒YMDD變異的發(fā)生。研究證明阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療HBV,可降低耐藥發(fā)生,效果更持久,病情更穩(wěn)定,是慢性乙型肝炎患者長(zhǎng)期維持治療的理想選擇[5-6]。采用拉米夫定和阿德福韋酯先聯(lián)用24周,再改為單獨(dú)使用阿德福韋酯治療至48周的治療方案與恩替卡韋方案比較,ALT復(fù)常率及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率無顯著性差異,但前一方案花費(fèi)比后者少[7]。中國的Ⅲ期臨床研究結(jié)果[8]:恩替卡韋治療HBeAg陽性48周HBV DNA<300拷貝/mL比率、ALT復(fù)常率以及HBeAg陽性患者HBeAg的乙型肝炎患者血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為76%、90%與18%,與本文結(jié)果相符。體外研究發(fā)現(xiàn),恩替卡韋較其他抗HBV藥物如拉米夫定和阿德福韋酯等抗HBV復(fù)制能力強(qiáng)300倍以上[9],但其費(fèi)用相對(duì)拉米夫定和阿德福韋酯高,在患者經(jīng)濟(jì)條件允許時(shí),恩替卡韋是核苷類初治患者治療慢性HBV感染的首選藥物。

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