抗菌藥物治療潰瘍性結腸炎臨床療效再評價—Meta分析

龔 鐳,陸 健

(南京醫(yī)科大學附屬無錫第二人民醫(yī)院消化內科,江蘇無錫,214000)

潰瘍性結腸炎(Ulcerative colitis,UC)簡稱潰結,是直腸和結腸的一種慢性非特異性的炎癥性疾病。潰瘍性結腸炎的病因目前還不明確,與其可能有關的因素包括感染、遺傳、免疫、飲食、環(huán)境及精神心理因素[1-3]。越來越多的的研究表明腸道細菌在潰瘍性結腸炎的發(fā)病過程中占有一席之地[4-7]。無菌大鼠不會患潰瘍性結腸炎,但是一旦將細菌引入腸道,大鼠就有可能出現(xiàn)潰瘍性結腸炎[8-10]。研究人員還發(fā)現(xiàn)在潰瘍性結腸炎患者的腸道中,一些促進腸道炎癥產生的有害細菌,如擬桿菌屬、埃希氏桿菌的濃度較高,同時還伴有雙歧桿菌屬、乳酸桿菌[11-13]等腸道益生菌濃度的下降。不少數(shù)據亦顯示潰瘍性結腸炎患者的腸道細菌濃度高于正常人群,并且和疾病的嚴重程度成正比[14],同時細菌的組成也與常人不同,作者稱之為腸道菌群失調,這會促進腸道炎癥的產生[15],因此,使用抗菌藥物改變腸道細菌的濃度和組成可能會對潰結的治療有利。20多年來,醫(yī)學界使用過多種抗菌藥物輔助治療活動期慢性潰瘍性結腸炎,但療效不一,為可靠的評價抗菌藥物在潰結治療中的地位,作者對前瞻性臨床試驗的研究作Meta分析,報告如下。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索

應用計算機檢索抗菌藥物輔助治療潰瘍性結腸炎的相關文獻。檢索所選用的資料來源有Medine數(shù)據庫(1966年-2009年 06月)、Embsae數(shù)據庫(1980年-2009年06月)、Cochrane協(xié)作網RCT注冊數(shù)據庫(2009年)、美國國立醫(yī)學圖書館網站PubMed(2009年06月)和國內各種文獻數(shù)據庫(2009年06月)。檢索主題詞為抗菌藥物(antibiotics OR antimicrobial OR antibacterial)、潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)、隨機對照試驗(randomized controlled trial)。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 文獻納入標準:(1)設立安慰劑或空白對照的平行設計的隨機、對照、雙盲試驗。

(2)研究對象:均為潰瘍性結腸炎患者,包括輕、中、重度。根據T ruelove和Witts[16]的嚴重度分級,以及Baron的內鏡下分級標準作為診斷依據:0級為黏膜正常;Ⅰ級為黏膜充血,血管模糊;Ⅱ級為黏膜有接觸性出血;Ⅲ級為黏膜有自發(fā)性出血;Ⅳ級為黏膜可見大小不等的潰瘍。有明確的治療期限及觀察終點,以臨床及結腸鏡下表現(xiàn)改善與否作為療效評估的依據:①完全緩解:每天排成形大便≤3次,無血便,體溫正常,潰瘍性結腸炎的全身癥狀消失,實驗室檢查大致正常,結腸鏡下及活檢組織的顯微鏡下表現(xiàn)均無急、慢性炎癥的證據;②部分緩解:以上各點均有不同程度的改善,但未達到完全緩解;③病情無變化:即治療前后臨床及結腸鏡下均無明顯改變;④病情惡化:治療后臨床及結腸鏡下表現(xiàn)進一步加重。本研究只將患者分為治療有效和治療無效,治療有效包括完全緩解和部分緩解,治療無效包括治療后病情無變化或惡化。

(3)所有受試者在試驗前未接受其他藥物治療,在試驗過程中,抗菌藥物均作為潰結的輔助治療藥物,聯(lián)合激素和/或氨基水揚酸類治療。

1.2.2 文獻排除標準:非隨機研究;觀察性綜述;綜述;研究對象不符合納入標準;抗菌藥物單獨治療潰瘍性結腸炎;無研究終點指標的資料,低質量研究。

1.3 資料提取

對檢索收集到的文獻,分別由兩人通過閱讀文獻的標題、摘要,排除明顯不符合納入標準的試驗后,對可能符合納入標準的試驗進一步閱讀全文,以確定是否真正符合納入標準,并進行交叉核對納入試驗的結果,對于難以確定是否納入的試驗,通過討論解決分歧。摘錄內容:受試者一般特征(年齡、性別)、試驗細節(jié)設計(隨機分組序列的產生方法、對照組的設定、盲法的設定、退出與失訪的情況)、干預措施(抗菌藥物的名稱、劑量、給藥方式、治療時間)、對潰瘍性結腸炎的定義、診斷標準、臨床緩解的定義等。

1.4 文獻質量評價

對入選本研究的 RCT采用 Jadad評分標準[17-18]進行質量評價,主要項目包括隨機分配、盲法設置、退出、失訪等指標。Jadad評分標準是5分制標準,≤2為低質量研究,≥3為高質量研究。文獻由兩名研究者獨立進行質量評價,評分出現(xiàn)差異時經討論決定。

1.5 統(tǒng)計分析方法

對數(shù)據合并分析采用Mantel-Haenszel方法(固定效應模型)和/或 DerSimonian-Laird方法(隨機定效應模型),計算采用Cochrane國際協(xié)作網提供的RevMan 4.2軟件。計算試驗組和對照組的優(yōu)勢比(odds ratio,OR)及 95%可信區(qū)間(confidence interval,CI),應用Q檢驗衡量各研究之間的異質性,若同質性較好,即P>0.05時,用固定效應模型進行分析,反之,如果異質性檢驗有顯著統(tǒng)計學差異,即P<0.05時則用隨機效應模型。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

共檢索到相關文獻132篇,經過篩查共有11篇RCT文獻,其中9項研究[19-27]符合本研究的入選標準(表1),另外2項研究一項[28]由于不是以臨床和內鏡下緩解為觀察終點而被排除,一項[29]沒有盲法設計被排除。9項研究中有1項研究[27]試驗組和對照組中除潰瘍性結腸炎患者外,均包含一定數(shù)量的克羅恩病患者,作者僅納入潰瘍性結腸炎的患者做研究。這9項試驗的研究對象一致,有關活動期慢性潰瘍性結腸炎的定義明確,診斷標準、方法一致,臨床緩解的定義基本相同,各試驗的干預、對照方法闡述清楚,病例的基線資料可比,雖樣本大小不一,但統(tǒng)計方法正確,對結果的解釋合理。

表1 入選研究的基線特征

本研究共納入449例潰瘍性結腸炎患者,包括輕、中、重型,其中223例接受了抗菌藥物的治療,226例為安慰劑對照。所使用的抗菌藥物包括萬古霉素、甲硝唑、妥布霉素、妥布霉素加甲硝唑、環(huán)丙沙星、利福昔明、阿莫西林+四環(huán)素+甲硝唑,給藥方式為口服和靜滴,聯(lián)合治療潰結的藥物包括激素、激素+氨基水揚酸。在抗菌藥物組中18例(8%)使用萬古霉素,19例(8.5%)使用甲硝唑,42例(19%)使用妥布霉素 ,19例(8.5%)使用甲硝唑+妥布霉素,101例(45%)使用環(huán)丙沙星,14例(6.5%)使用利福昔明,10例(4.5%)使用阿莫西林+四環(huán)素+甲硝唑,療程為5天～6月。抗菌藥物組的臨床緩解率為75.3%,安慰劑組的臨床緩解率為59.2%。

2.2 Meta分析結果

作者首先對9項原始研究進行meta分析(圖1),試驗組223例,對照組 226例。異質性檢驗顯示P=0.22,提示各研究之間同質性較好,均采用固定效應模型。Meta分析綜合檢驗結果認為,抗菌藥物輔助治療活動期潰瘍性結腸炎與安慰劑相比,在臨床緩解率上具有顯著性差異(P=0.0004),抗菌藥物組相對于安慰劑組OR值為2.09(1.39,3.12)。9項研究的漏斗圖沒有明顯的不對稱,提示沒有較大的偏倚(圖2)。

圖1 抗菌藥物治療潰瘍性結腸炎的Meta分析森林圖

圖2 抗菌藥物治療潰瘍性結腸炎的偏倚漏斗圖

在后續(xù)隨訪研究中,有5篇文獻[19-21,26,27]提及隨訪時出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥如中毒性巨結腸、危及生命的腸道大出血等。作者對其再次進行了亞組分析(圖3)。試驗組119例,對照組117例。異質性檢驗顯示P=0.90,提示各研究之間同質性較好,均采用固定效應模型。Meta分析綜合檢驗結果認為,抗菌藥物與安慰劑組相比,在嚴重并發(fā)癥的出現(xiàn)幾率上無統(tǒng)計學差異(P=0.25)。OR值為0.62(0.27,1.40)。5項研究的漏斗圖有較明顯的不對稱,提示可能存在發(fā)表偏倚(圖4)。

圖3 抗菌藥物預防潰瘍性結腸炎并發(fā)癥出現(xiàn)的療效meta分析森林圖

圖4 抗菌藥物預防潰瘍性結腸炎并發(fā)癥出現(xiàn)的療效偏倚漏斗圖

2.3 敏感性分析

2.3.1 抗菌藥物短期輔助治療潰瘍性結腸炎的meta分析:作者僅納入抗菌藥物短期輔助治療潰瘍性結腸炎的8項研究[19,20,22,23-27],排除了一項研究[21]。共納入366例患者,試驗組185例,對照組181例。Meta分析結果見圖5。異質性檢驗顯示P=0.19,提示各研究之間同質性較好,均采用固定效應模型。Meta分析綜合檢驗結果認為,抗菌藥物短期輔助治療活動期潰瘍性結腸炎與安慰劑相比,其效果具有顯著性差異(P=0.004),OR值為1.93(1.24,3.01)。8項研究的漏斗圖沒有明顯的不對稱,提示沒有較大的偏倚(圖6)。

2.3.2 口服抗菌藥物輔助治療潰瘍性結腸炎的meta分析:作者納入給藥方式為口服的6項研究[19,21,22,24,25,27],排除了3項研究[20,23,26]。共納入316例患者,試驗組156例,對照組160例。Meta分析結果見圖7。異質性檢驗顯示 P=0.24,提示各研究之間同質性較好,均采用固定效應模型。Meta分析綜合檢驗結果認為,口服抗菌藥物輔助治療活動期潰瘍性結腸炎與安慰劑相比,其效果具有顯著性差異(P<0.0001)。OR值為2.71(1.67,4.40)。6項研究的漏斗圖見圖8,可見有較明顯的不對稱,提示可能存在一定的偏倚,尤其是發(fā)表偏倚。

圖5 抗菌藥物短期治療潰瘍性結腸炎的Meta分析森林圖

圖6 抗菌藥物短期治療潰瘍性結腸炎的偏倚漏斗圖

2.3.3 靜脈使用抗菌藥物輔助治療潰瘍性結腸炎的Meta分析:作者納入給藥方式為靜滴的3項研究[20,23,26],排除了6項研究[19,21-22,24-25,27]。共納入 133例患者,試驗組67例,對照組66例。Meta分析結果圖9,異質性檢驗顯示 P=0.96,提示各研究之間同質性較好,均采用固定效應模型。Meta分析綜合檢驗結果(Test for overall effect)認為,靜脈使用抗菌藥物輔助治療活動期潰瘍性結腸炎與安慰劑相比,其效果沒有顯著性差異(P=0.84),OR值為1.08(0.50,2.32)。

圖7 口服抗菌藥物治療潰瘍性結腸炎的meta分析森林圖

3 討 論

目前有不少的臨床RCT研究抗菌藥物輔助治療潰瘍性結腸炎的療效,但是各項研究對潰瘍性結腸炎的診斷標準、臨床緩解的定義以及療效評估等不盡相同,其結果也有爭議,有些研究顯示抗菌藥物輔助治療潰瘍性結腸炎有助于提高其臨床緩解率,有些研究卻顯示抗菌藥物沒有明顯效果。

作者的9項原始研究一共收集試驗組病例223例,對照組226例。Meta分析綜合檢驗結果(Test for overall effect)表明,與安慰劑相比較,抗菌藥物治療組的活動期UC在臨床誘導緩解率方面,高于前者,統(tǒng)計學處理有顯著性差異(P=0.0004;OR:2.09;95%CI:1.39,3.12)。由此可見,抗菌藥物在誘導活動期UC臨床緩解方面,其效果應當肯定。但是,也必須看到抗菌藥物治療的有限性,其地位應當居于皮質類固醇和氨基水楊酸類制劑之后。

圖8 口服抗菌藥物治療潰瘍性結腸炎的偏倚漏斗圖

圖9 靜脈使用抗菌藥物治療潰瘍性結腸炎的Meta森林圖

敏感性分析也是評價抗菌藥物治療UC療效重要方法。作者對8項短期使用抗菌藥物治療UC的研究作了敏感性分析。短期治療的定義時間為5～14 d,排除了一項治療時間為180天的研究。分析顯示,抗菌藥物短期治療活動期UC與安慰劑相比,在臨床誘導緩解率上有顯著性差異(P=0.004;OR:1.93;95%CI:1.24,3.01)。作者也根據給藥方式不同作了相應的敏感性分析,發(fā)現(xiàn)了不同的給藥途徑產生的結果不一樣。給藥方式為口服的6項研究的敏感性分析結果顯示,活動期UC口服組與安慰劑組比較,口服抗菌藥物治療在臨床誘導緩解率方面優(yōu)于安慰劑組,統(tǒng)計學比較具有顯著性差異(P<0.0001;OR:2.71;95%CI:1.67,4.40)。但是,對其所作的漏斗圖有較明顯的不對稱,提示可能存在偏倚,尤其是發(fā)表偏倚。與此同時,作者也對靜滴給藥方式的3項研究作敏感性分析,發(fā)現(xiàn)靜脈使用抗菌藥物治療活動期UC與安慰劑組相比較,在臨床誘導緩解率方面沒有統(tǒng)計學顯著性差異意義(P=0.84;OR:1.08;95%CI:0.50,2.32)。6項給藥方式為口服的研究中,只有2項研究顯示抗菌藥物治療UC沒有明顯療效,OR值(2.74)比9項原始研究的OR值(2.09)大;相比之下,給藥方式為靜滴的3項研究均顯示抗菌藥物治療潰瘍性結腸沒有明顯療效,敏感性分析結果也支持這一結論。這就說明口服抗菌藥物可能更有助于UC的臨床出現(xiàn)誘導緩解,而靜脈使用抗菌藥物治療可能無效。這一結果的發(fā)現(xiàn)與與偽膜性腸炎治療情況很相似。在偽膜性腸炎的治療中,應用口服甲硝唑或萬古霉素療效明顯高于靜脈用藥。實際上,Campieri[30],Gionchetti[31]等曾經提出過抗菌藥物治療活動性UC時,經口給藥方式可能比較合適。應用的抗菌藥為應當是作用于腸道,且不為腸道吸收者;不主張采用靜脈給藥途徑使用抗菌藥物治療UC。究其原因,可能是靜脈用藥過程中,抗菌藥物在腸道內難以達到有效濃度。需要指出,靜脈用抗菌藥物治療慢性UC的研究目前只有3個,且均為小樣本臨床試驗。所以,對此尚難以過早定論,還有待進一步臨床試驗及綜合分析。

作者還對抗菌藥物防治UC并發(fā)癥的作用作了分析。作者的資料中有5篇文獻進行了后續(xù)隨訪研究,隨訪的項目中概括了中毒性巨結腸、腸道大出血等危及生命的嚴重并發(fā)癥。進一步的meta分析結果顯示,抗菌藥物與安慰劑組相比,活動期UC相關的嚴重并發(fā)癥的發(fā)病率組間比較無統(tǒng)計學顯著差異(P=0.58;OR:0.78;95%CI:0.33,1.87)。

綜上所述,作者的Meta分析表明,抗菌藥物治療活動期UC可以提高臨床誘導緩解率,在聯(lián)合皮質類固醇治療時尤其明顯。在療程上,短期使用抗菌藥物即可以促進獲得誘導緩解,但長期使用抗菌藥物治療UC是否更有利于提高UC的臨床誘導緩解和維持緩解還有待更多的RCT研究證實。在給藥方式上,口服抗菌藥物在臨床誘導緩解方面顯著優(yōu)于靜脈給藥途徑。但是,就UC并發(fā)癥的防治而言,抗菌藥物的效果與對照組比較無顯著性差異。

盡管作者的Meta分析特別注重文獻的質量問題,在分析上也盡量做到多方面多角度,但仍具有一定的局限性。這主要表現(xiàn)在:①本研究雖然采取了廣泛的檢索策略,但對于尚未發(fā)表的研究文獻,作者無法獲取。所以,不能排除潛在的發(fā)表偏倚。②本研究雖然對meta分析作了漏斗圖比較,但是漏斗圖的對稱與不對稱目前還沒有證實的確切定義,判斷主要通過視覺的觀察。眾所周知,視覺觀察本身就具有主觀性,不同觀察者之間解釋結果可能不盡一致。目前雖然有幾種統(tǒng)計學方法檢測和評判研究效應與樣本大小之間的關系,如回歸分析或排列校正分析,但是這些方法的特異性、適用性以及有限性方面存在爭論,而RevMan 4.2軟件沒有提供任何有效的檢驗方法。③由于在期刊中發(fā)表的文獻原始資料羅列不可能十分詳盡,因此難以對年齡、性別、病變范圍及病程等因素進一步作分層分析。當然,目前也還未見到因為這些因素而影響研究結果的報道。④本研究所納入的文獻未提及藥物副作用和成本-效果分析(cost-effectiveness analysis,CEA),故也缺乏這一方面的Meta分析。

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