驍悉治療難治性腎病綜合征25例臨床觀察

曾暉

Christian［1］于1932年應用腎病綜合征(NS)來概括因多種腎臟病理損害所致的嚴重蛋白尿及其相應的一組臨床表現(xiàn)，是臨床常見的腎臟疾病之一。原發(fā)病變在腎小球并出現(xiàn)NS臨床表現(xiàn)者稱為原發(fā)腎病綜合征(PNS)，PNS是臨床常見的腎臟疾病，大部分予激素或加用環(huán)磷酰胺治療療效可。而難治性腎病綜合征(RNS)指8周大劑量糖皮質(zhì)激素潑尼松1 mg/(kg·d)治療無效或激素依賴或反復發(fā)作，或因不能耐受激素的不良反應而難以繼續(xù)用藥的NS［2］。RNS是腎病治療中十分棘手的難題之一，預后較差。近兩年來，作者運用驍悉治療25例RNS患者，得到了滿意的臨床療效?，F(xiàn)報告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

1.1.1 診斷標準［3］NS的診斷標準為大量蛋白尿:成人＞3.5 g/(1.73 m2·d);血漿白蛋白降低:血漿白蛋白＜30 g/L;高脂血癥;水腫。RNS目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的診斷標準，是指PNS具備下列任何一項特征者:經(jīng)潑尼松標準療程治療無效者，稱為激素無效型腎病;經(jīng)潑尼松標準療程治療緩解，但常復發(fā)(1年內(nèi)復發(fā)3次或半年內(nèi)發(fā)作超過2次者)稱為常復發(fā)型腎病綜合征;而激素依耐型腎綜為常復發(fā)型中較嚴重者［4］。排除狼瘡性腎炎、糖尿病腎病以及其他原因引起的繼發(fā)性腎病綜合征。

1.1.2 一般資料 所有病例來源于2006年3月至2008年3月中南大學湘雅醫(yī)院腎內(nèi)科患者，選擇符合診斷標準的50例患者，將所有受試者分為治療組與對照組，各25例。治療組25例，男18例，女7例，年齡18～60歲，平均(39.64±12.31)歲，病程6～54個月，平均(30.08±14.68)個月;腎活檢;微小病變(MCD)7例，膜性腎病(MN)2例，系膜增生性腎炎(MsPGN)14例，局灶節(jié)段性硬化(FSGS)1例，膜增生性腎炎(MPGN)1例。對照組25例，男13例，女12例，年齡19～56歲，平均(40.15±10.92)歲，病程8～51個月，平均(30.36±13.39)個月;腎活檢:MCD 8例，MN 5 例，MsPGN 9例，F(xiàn)SGS 1例，MPGN 2例。入選患者在接受治療前均糖皮質(zhì)激素治療8周以上，或加細胞藥物治療8～12周，或糖皮質(zhì)激素停藥或減量后2周內(nèi)復發(fā)或以糖皮質(zhì)激素和細胞藥物治療取得完全緩解以后6月內(nèi)復發(fā)2次以上或12周內(nèi)復發(fā)3次以上。兩組患者在性別、年齡、病理分型、基礎病情等方面差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 一般治療 包括飲食、利尿、降血壓、降脂、抗凝、血小板解聚、護腎及控制感染等各種對癥支持治療。

1.2.2 對照組 在一般治療基礎上加用來氟米特片(蘇州長征-欣凱制藥有限公司，批號:國藥準字H20000550，規(guī)格:10 mg×16片，)治療50 mg/(kg·d)，連用3 d后以30 mg/(kg·d)劑量，完全緩解后減量至10 mg/d，至少維持l年。

1.2.3 治療組 在一般治療基礎上加用驍悉(上海羅氏制藥公司生產(chǎn)，國藥H20031240，規(guī)格:250 mg×40粒/盒)，治療劑量1.0～1.5 g/d(體重＜50 kg為1.0 g/d)，分2次口服。3個月后根據(jù)病情減量至1.0 g/d，分2次口服，繼續(xù)用3個月。完全緩解以后減至15 mg/(kg·d)，至少維持l年。劑量調(diào)整方法:①治療過程中WBC＜3×109/L或Gran＜2×109/L，劑量減半;如WBC＜2×109/L，暫停使用;②并發(fā)感染時，減至0.5 g/d或暫停，激素同時減量，待感染完全控制后1周加至原劑量。兩組同時使用中等劑量激素潑尼松0.8～1.0 mg/(kg·d)，早上頓服，服用4～8周時根據(jù)尿蛋白定量酌情減量。每2周減原量的10%，至小劑量階段0.5 mg/(kg·d)時，將2 d的藥量改為隔日1次頓服，時間6個月。然后每2周減少10%至維持量［隔日0.4 mg/(kg·d)］，維持治療6個月逐漸減量停藥。觀察期問停用其他免疫抑制藥物及細胞毒藥物，不合用血管緊張素受體拮抗劑。

1.3 觀察指標 定期檢查血、尿常規(guī);肝功能、腎功能(血肌酐Scr、血尿素氮 BUN);24 h尿蛋白定量;血漿白蛋白(ALB);血脂(總膽固醇TC、三酰甘油TG);凝血常規(guī)等。并觀察治療期間繼發(fā)感染，出血性膀胱炎及消化道反應等不良作用。

1.4 療效制定標準［5］參照2003年中國中西醫(yī)結(jié)合學會腎病專業(yè)委員會制定的療效評定標準。①完全緩解:多次測量尿蛋白陰性，尿蛋白定量＜0.2 g/24 h，血白蛋白正?；蚪咏?ALB≥35 g/L)，腎功能正常，腎病綜合征表現(xiàn)完全消除;②顯著緩解:多次測定尿蛋白定量＜1.0 g/24 h，血白蛋白顯著改善，腎功能正?；蚪咏?③部分緩解:多次測定尿蛋白有所減輕，尿蛋白定量＜3.0 g/24 h，血白蛋白有所改善，腎功能好轉(zhuǎn);④無效:尿蛋白定量及血白蛋白與治療前比較無大改變，腎病綜合征臨床表現(xiàn)未消除，腎功能無好轉(zhuǎn)。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行處理。計量資料以均值±標準差±s)表示，方差齊時用t檢驗，方差不齊時用秩和檢驗。計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，用 χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 臨床總療效比較 治療組總有效率高于對照組比較，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學意義，說明治療組的臨床總療效高于對照組。見表1。

2.2 兩組24 h尿蛋白含量、ALB、Scr、BUN、TC、TG比較 治療組24 h尿蛋白含量、ALB、Scr、BUN與對照組比較，經(jīng)統(tǒng)計學處理，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);治療組TC、TG與對照組比較，經(jīng)統(tǒng)計學處理，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。說明治療組在降低24 h尿蛋白、升高ALB、改善腎功能及降低血脂方面優(yōu)于對照組。見表2。

2.3 不良反應比較 兩組不良反應的發(fā)生率分別為24%和44%，無統(tǒng)計學意義。兩組最主要的毒副反應為胃腸道反應，治療組2例惡心嘔吐、1例厭食;對照組3例惡心嘔吐、1例厭食、1例輕度腹瀉腹痛。均1～2周后癥狀逐漸緩解。肝功能損害治療組1例，對照組2例，經(jīng)護肝治后療肝功能基本恢復正常。治療組出現(xiàn)1例肺部感染;對照組1例下尿路感染，感染程度均為輕度，無需抗感染治療。所有出現(xiàn)的毒副反應不影響用藥，所有患者均未停藥。見表3。

表1 兩組臨床疾病療效比較(例，%)

表2 兩組治療前后24 h尿蛋白、ALB、Scr、BUN、TC、TG的比較±s)

表2 兩組治療前后24 h尿蛋白、ALB、Scr、BUN、TC、TG的比較±s)

注:與對照組比較△P＞0.05，▲P＜0.05，▼ P＞0.05;本組治療前后比較○P＜0.05，●P＜0.05，☆P＜0.01，★P＜0.01

項目 治療組(n=25)對照組(n=25)治療前 治療后 治療前 治療后24 h尿蛋白(g/24 h) 4.58±0.75△ 1.12±1.59▲○ 4.67±0.71 2.43±2.46●ALB(g/L) 20.83±5.34△ 31.60±8.45▲○ 19.02±4.54 25.36±10.79●Scr(μmol/L) 225.04±46.36△ 129.92±58.41▲☆ 218.67±51.99 168.76±72.27★BUN(mmol/L) 7.14±1.11△ 4.98±1.45▲☆ 7.32±1.14 5.89±1.38★TC(mmol/L) 18.15±7.36△ 5.03±0.57▼○ 18.69±6.91 5.44±1.23●TG(mmol/L) 3.03±0.80△ 1.12±0.44▼○ 3.18±0.91 1.35±0.39●

表3 兩組不良反應的比較(例)

3 討論

PNS是臨床上常見的腎臟病之一，其發(fā)病機制主要為異常免疫反應及其所介導的炎癥反應引起腎小球損傷，激素常作為其首選藥物，但是部分病患者可出現(xiàn)激素無效、依賴或者無效而成為RNS。RNS約占PNS的30%～50%，是醫(yī)學上比較棘手的問題，治療的基本方案為抑制免疫及其介導的炎癥反應。因此，免疫抑制藥物在腎小球疾病的治療中應用十分廣泛。臨床上環(huán)磷酰胺(CTX)、環(huán)孢素A(CSA)治療可能取得部分療效，但因其毒副作用大而受到限制。

有臨床研究表明［6］，驍悉聯(lián)合激素治療RNS是有效的，總有效率為83%，且不良反應輕微。驍悉即霉酚酸酯，是一種強效、新型的免疫抑制藥。口服后迅速在體內(nèi)水解轉(zhuǎn)化為活性代謝物霉酚芬酸(MPA)，通過非競爭性抑制嘌呤合成途徑中次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(IMPDH)的活性，阻斷淋巴細胞內(nèi)鳥嘌呤核苷酸(GMP)，從而抑制T和B淋巴細胞的增值反應，抑制β細胞抗體形成和細胞毒T細胞的分化。用于不能耐受其他免疫抑制劑或療效不佳的自身免疫性疾?。?］。不僅有免疫抑制作用，減少免疫復合物在腎小球內(nèi)的沉積;而且可抑制粘附因子的表達，通過抑制血管平滑肌細胞、纖維母細胞、內(nèi)皮細胞的增生，減少炎癥細胞在組織和血管的浸潤，減輕腎組織的損傷，從而使尿蛋白減少;還可抑制腎間質(zhì)纖維化，抑制系膜細胞和血管平滑細胞增生，改善和延緩腎功能惡化。在藥物副反應反面，嗎替麥考酚酯無腎毒性，無升高血壓的副反應，無誘發(fā)高血脂、高血糖等心血管疾病的危險［8］，較其他的免疫抑制劑有更大的優(yōu)越性。

本臨床研究結(jié)果表明，治療組和對照組均能降低24 h尿蛋白、升高ALB、改善腎功能及降低血脂。兩組比較，治療組臨床總有效率高于對照組(P＜0.05);治療組在治療蛋白尿、ALB、腎功能方面與對照組相比有較大優(yōu)勢(P＜0.05)，降低血脂方面略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);治療組經(jīng)驍悉治療后，療效顯著。兩組經(jīng)治療后，均產(chǎn)生胃腸道反應、肝功能損害、白細胞減少、感染等方面的不良反應，發(fā)生率分別為24%和44%，治療組不良反應低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。因此，作者認為以驍悉為主的綜合療法治療RNS具有很好的臨床療效，而且不良反應少，是治療RNS的一種有效治療方案。但由于病例有限，對驍悉在RNS治療中的最佳使用劑量、遠期療效、副反應及安全性還有待進一步隨訪和研究。

［1］鄭法雷，章友康，陳香美，等.腎臟病臨床與進展.人民軍醫(yī)出版社，2005:69.

［2］張玉俠，周希靜.難治性腎病綜合征的中西醫(yī)治療新進展.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2003，4(3):175.

［3］陳灝珠.實用內(nèi)科學.人民衛(wèi)生出版社，2005:2157-2162.

［4］張琳琪.難治性腎病綜合征中西醫(yī)結(jié)合治療體會.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2003，6(4):342-343.

［5］葉任高，陳裕盛，方敬愛.腎臟病診斷與治療及療效標準專題討論會紀要.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2003，4(6):355-357.

［6］姚映斐，李冬虹，鄭婉玲.難治性腎病綜合征用嗎替麥考酚酯治療前、后的生化指標觀察.汕頭大學醫(yī)學院學報，2006，19(1):47-48.

［7］陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學.人民衛(wèi)生出版社，2007:767-768.

［8］Friemanns，Stoppk，Christ B，et al.Comersion to tacrolimus in hypenlipidemic patients.Transplant Proe，1999，31(S):41-42.