IIIa期 非小細胞肺癌術后輔助治療的臨床應用

張霞 張斌 高亞杰

外科切除是可切除IIIa期非小細胞肺癌（non smallcell lung cancer, NSCLC）的“標準治療”，單純完全切除術后5年生存率約為23%，目前的證據(jù)支持術后輔助化療。術后放療可以增加局部控制率，但局部復發(fā)率的降低并沒有轉(zhuǎn)換為生存期的延長，meta分析顯示術后放療不增加III期NSCLC的死亡風險，但也不減少死亡危險，故目前臨床推薦術后放療方面有一定爭議[1]。臨床應權(quán)衡治療的獲益程度及可能毒性反應進行治療?，F(xiàn)將我院治療經(jīng)驗總結(jié)如下，為臨床工作提供參考。

1 材料與方法

1.1 病例選擇 分析2003年12月-2007年6月大連醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院收治的具有完全隨訪資料的IIIa期NSCLC病例共52例，其中手術+化療組23例，手術+放化療組29例。所有患者均經(jīng)病理學診斷證實為NSCLC；治療前均行肺部CT、上腹部CT或B超、頭部MRI、骨ECT等排除遠處轉(zhuǎn)移。并行血常規(guī)、血液生化檢查及心電圖等檢查保證無放化療禁忌。臨床分期采用UICC 1997年頒布的分期標準。Karnofsky評分＞70，預計生存＞12周。病例分組情況詳見表1。

1.2 輔助治療方法

1.2.1 化療 化療采用以順鉑（DDP）為主的聯(lián)合化療方案，DDP 60 mg/m2-75 mg/m2，分2 d-3 d應用。聯(lián)合新藥吉西他濱（GEM）、長春瑞濱（NVB）、多西他賽（DOC）。分別為GP[GEM 800 mg/(m2, d)-1 000 mg/(m2,d)，d1、d8應用]、NP[NVB 20 mg/(m2, d)-25 mg/(m2, d)，d1、d8應用]、DP[DOC (60-75) mg/m2，d1應用]方案，所有患者均化療共4周期。術后放化療組在手術后行2-4周期化療，繼行放療一療程，放療結(jié)束部分病例再行化療，完成4周期?；煼桨窯P 6例（11.5%）、NP 22例（42.3%）、DP 24例（46.2%）。

1.2.2 放療 模擬定位機下體模固定，確定掃描中心后CT掃描，范圍自下頜骨下緣至膈肌以下，包括腎上腺。CT圖像傳輸至GE-SIM影像工作站勾畫靶區(qū)，參考術前CT、PET/CT、手術記錄等劃定治療靶區(qū)。靶區(qū)包括縱隔淋巴結(jié)受累區(qū)，術后病理雖陰性但術前高度可疑或外科認為淋巴結(jié)清掃未徹底者的淋巴引流區(qū)域。對右中下葉或左舌葉、左下葉病變、縱隔淋巴結(jié)受侵犯者，隆突下淋巴結(jié)包入CTV；對于左上葉病變，如果縱隔淋巴結(jié)及隆突下淋巴結(jié)受侵，則主動脈窗淋巴結(jié)包入CTV；如果隆突下淋巴結(jié)或者縱隔淋巴結(jié)受侵犯者，同側(cè)肺門包入CTV。PTV為CTV外放1.0 cm。

采用共面和（或）非共面照射野，以PTV幾何中心為等中心點，應用2-4個野適形照射，劑量計算后進行均一性校正，使95%的等劑量線三維包繞靶區(qū)，經(jīng)劑量體積直方圖（DVH）評價。肺組織受量用V20作評估，一般V20限制≤25%，脊髓要求最大劑量點低于45 Gy。食管最大劑量點低于60 Gy。心臟V40≤40%-50%。如多次縮野最后評估需將各分次計劃疊加融合計算各正常組織總受量。

計劃實施使用VARIAN 23EX直線加速器，6 MV-X線照射，常規(guī)分割，照射劑量1.8 Gy/次-2.0 Gy/次，5次/周，總劑量50 Gy。

1.3 評價方法 總生存時間（overall survival, OS）定義為患者開始治療至患者死亡或末次隨診時間。無進展生存時間（progression-free survival, PFS）定義為患者開始治療至疾病進展或疾病尚未進展的末次隨訪時間。

所有病例評價不良反應，不良反應評價按WHO標準分為0-IV級，正常組織放射治療副反應按美國腫瘤放射治療協(xié)作組RTOG診斷分級標準分別評價急性放射性肺炎、晚期放射性肺炎及放射性食管炎分0-IV級。

1.4 統(tǒng)計學處理 統(tǒng)計學分析采用SPSS 16.0軟件，用率和百分比來描述記數(shù)資料，組別比較時記數(shù)數(shù)據(jù)用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier和Log-rank方法，以P＜0.05為有統(tǒng)計學差異。

2 結(jié)果

2.1 遠期療效 對所有患者進行隨訪，截止2009年7月，隨訪6.3個月-64.8個月，中位隨訪28.5個月。手術+化療組、手術+放化療組中位生存時間為32.5個月 vs 36.5個月，無統(tǒng)計學差異（P=0.371）。但兩組中位無進展生存時間為11.0個月 vs 17.0個月，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.044）。兩組生存率及生存曲線見表2、圖1、圖2。

2.2 不良反應 52例患者的不良反應主要表現(xiàn)在血液學毒性和消化道反應，血液學毒性主要表現(xiàn)為白細胞減少，手術+化療組I-III度白細胞減少的發(fā)生率為73.9%，而手術+放化療組為65.5%，經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；消化道反應主要惡心、嘔吐，手術+化療組I-III度反應的發(fā)生率為69.6%，手術+放化療組為79.3%，經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；與放療有關的放射性食管炎發(fā)生率為（5/29）17.2%，基本于放療開始后2-6周發(fā)生，均為II度以下。急性放射性肺炎發(fā)生率為（4/29）13.8%，多于放療開始后3-6周急性發(fā)生，均為I-II級，放療結(jié)束后6個月復查，隨訪放射性肺損傷，發(fā)現(xiàn)8例發(fā)生影像學改變，發(fā)生率為27.6%（表3）。

表1 患者臨床資料Tab 1 Clinical characteristics of patients

表2 兩組患者的遠期療效（%）Tab 2 The long-term efficacy of patients in two groups (%)

2.3 進展分析 共有44例患者在不同時期出現(xiàn)疾病進展，死亡37例，71.2%的患者術后2年內(nèi)出現(xiàn)疾病進展。其中單純局部復發(fā)（或進展）者共11例，單純遠處轉(zhuǎn)移共26例，局部復發(fā)（或進展者）伴遠處轉(zhuǎn)移共7例，觀察手術+化療組、手術+放化療組局部復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），死亡原因多為遠處轉(zhuǎn)移所致的各器官功能障礙（表4）。

3 討論

圖1 兩組患者的遠期療效Fig 1 The long-term efficacy of patients in two groups

圖2 兩組患者的無進展生存曲線Fig 2 Progression-free survival curves of patients in two groups

表3 52例患者的不良反應Tab 3 Toxicities of 52 patients

表4 52例患者復發(fā)轉(zhuǎn)移特點Tab 4 Reccurence and metastasis characteristics of 52 patients

肺癌為高發(fā)腫瘤，其中75%為NSCLC。外科手術、放射治療和化學治療仍為NSCLC的三大治療手段，但由于大多數(shù)患者在診斷時已是局部晚期或有遠處轉(zhuǎn)移，故整體的5年生存率仍較低，其原因主要是腫瘤在早期即有全身播散傾向，診斷時超過50%的病例不適于接受外科治療。即使是完全切除術后，仍有相當部分的患者最終死于腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移[1]。III期NSCLC約占40%，其中潛在手術機會的IIIa期較少，多數(shù)為不可手術的IIIb期。應如何治療仍有爭議，特別是對IIIa（N2）期NSCLC。臨床N2的局部晚期NSCLC，其自然中位生存期為7個月，即使手術后5年生存率也不到10%。大宗病例的回顧性研究[2]提示，對于病理N2的患者，單純手術治療的療效也不理想，5年生存率僅為20%-25%。因此，單純根治性手術獲益有限，國內(nèi)外學者均倡導多學科綜合治療。IIIa病例雖然單純手術后復發(fā)率和死亡率高，但術后放療的價值仍不清楚。目前認為N2或T3-4N1病例根治術后需要進行計劃性臨床研究（包括放射治療和化療）。采用三維適形放射治療技術，明確治療體積，優(yōu)化劑量分布以降低肺和心臟的受照射體積和照射劑量[3]。

回顧國內(nèi)文獻，汪虹等[4]報告107例IIIa期NSCLC的臨床研究結(jié)果表明，術后放療加化療組5年生存率為34.6%，單純手術組為20.8%，兩組比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。但是多因素分析顯示，N分期是生存率的獨立預后因素，并且是遠處轉(zhuǎn)移的高危因素，認為N2分期患者應采用術后放療聯(lián)合化療。潘泓等[5]報道III期NSCLC切除術后予順鉑為主的化療，可提高長期生存，5年生存率為27.6%。放療作為術后輔助治療的方法也被充分認可，并廣泛應用于臨床。李昉等[6]研究表明，手術后放化療組患者的1、3、5年生存率分別為86.6%、37.8%、32.3%，與單純手術組的84.6%、13.6%、9.1%比較有統(tǒng)計學差異。林原等[7]報道51例IIIa期NSCLC患者術后3D-CRT聯(lián)合化療1、2年生存率分別為93%、70%。認為術后放療加化療有可能提高III期NSCLC的生存率。

本組研究中，術后化療組、術后放化療組中位生存時間為32.5個月vs 31.9個月，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.371）。兩組中位無進展生存時間為11.0個月vs 17.0個月，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.044）。提示術后輔以放療，可延長無進展生存時間，更大程度上控制了疾病進展。但對總生存時間的延長無明確改善，仍有待長期隨訪并增大樣本量證實，術后化療組1、2、3年生存率為87%、61%、33%，術后放化療組為93%、69%、45%。生存率與國內(nèi)同期文獻報道相仿。

肺癌放療的毒副作用主要表現(xiàn)為放射性肺炎及放射性食管炎。盡管理論上講，3D-CRT治療NSCLC較常規(guī)放療明顯降低了正常肺組織的高劑量照射容積，但其所致的放射性肺損傷仍不可忽視。與常規(guī)放療所不同的是我們可以依據(jù)MLD、V20、V30、NTCP等肺受照劑量參數(shù)進行放射性肺損傷可能性預測，而且大量研究V20、NTCP等被作為3D-CRT治療NSCLC發(fā)生放射性肺炎的預測參數(shù)，但它們各自與放射性肺炎的關系不同的研究有不同的結(jié)果。Graham等[8]通過99例不能手術的NSCLC患者3D-CRT后放射性肺炎的發(fā)生與V20、NTCP、有效容積，肺平均受照劑量的關系，多因素分析結(jié)果顯示，僅V20是≥2級放射性肺炎密切相關因素?！?級的肺炎均發(fā)生在V20≥35%的病例，控制V20≤20%可明顯減少急性放射性肺炎的發(fā)生。本組研究中放療劑量為50 Gy，肺V20控制于17.2%-25.2%，中位23.6%。急性及晚期放射性肺損傷發(fā)生率分別為13.8%和27.6%，均為II級以下。提示V20≤25%基本保證治療安全。

影響放射性食管炎的發(fā)生因素因不同研究方向和內(nèi)容，結(jié)果不盡相同，但食管最大受量的研究基本肯定。如2003年Singh等[9]報告了207例不能手術肺癌患者的放療結(jié)果，所有患者的總劑量≥60 Gy，當食管最大劑量超過58 Gy時，≥III級的食管損傷會明顯提高（多因素分析，P=0.001）。本組食管最大受照劑量為3 587 cGy-5 235 cGy，中位4 635 cGy。放射性食管炎發(fā)生率17.2%。反應程度亦在臨床可承受范圍內(nèi)。所有發(fā)生放射性食管炎病例其食管最大受照劑量均超過50 Gy，提示最高劑量的限制可影響放射性食管炎的發(fā)生。

對于疾病復發(fā)進展的研究，各家報道不一，羅揚等[10]總結(jié)231例II期和III期NSCLC根治術后生存情況和復發(fā)轉(zhuǎn)移特點，發(fā)現(xiàn)124例（54.5%）出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移，其中82.5%的首發(fā)部位為遠處轉(zhuǎn)移，92.8%的復發(fā)轉(zhuǎn)移出現(xiàn)在術后2年內(nèi)。李昉等[6]研究中提出術后5年轉(zhuǎn)移率放化療組為50%。本研究中71.2%的患者術后2年內(nèi)出現(xiàn)疾病進展者。其中單純局部復發(fā)者共11例，單純遠處轉(zhuǎn)移共26例，局部復發(fā)伴遠處轉(zhuǎn)移共7例，觀察手術+化療組、手術+放化療組局部復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），一定程度上提示我們對于肺癌這種高度惡性腫瘤，聯(lián)合放療并未降低局部復發(fā)率，死亡原因仍為遠處轉(zhuǎn)移，全組轉(zhuǎn)移率為75.0%。對于術后聯(lián)合放化療病例無進展生存時間延長，而局部復發(fā)率并未見減低的原因分析，可能與原發(fā)灶的整體控制而推遲了復發(fā)及轉(zhuǎn)移的時間有關。

IIIa期NSCLC術后輔助治療的臨床工作任重道遠，爭議較多，臨床工作中應結(jié)合每一例患者的年齡、肺功能基儲體力狀況評分及合并癥，選擇適合該患者的治療方案，不要一味地追求強烈的多種治療方法聯(lián)合應用，避免過度治療。